Nitric Oxide, Iron and Neurodegeneration

doi:10.3389/fnins.2019.00114

审查

.2019年2月18:13:114。

doi:10.3389/fnins.2019.00114。 2019年eCollection。

一氧化氮、铁与神经变性

刘超（Chao Liu）^1 2 三 4, 梅成亮^1 4, 塔克·华颂^1 4 5

附属公司

¹新加坡国立大学林永禄医学院生理学系，新加坡，新加坡。
²江苏省麻醉学重点实验室，徐州医科大学，徐州，中国。
^三江苏省麻醉与镇痛应用技术重点实验室，徐州医科大学，徐州，中国。
⁴新加坡国立大学生命科学中心神经生物学/老龄化项目，新加坡。
⁵新加坡国立神经科学研究所。

PMID： 30833886
预防性维修识别码： PMC6388708型
内政部： 10.3389/fnins.2019.00114

审查

一氧化氮、铁与神经变性

刘超（Chao Liu）等。前神经科学. 2019.

.2019年2月18:13:114。

doi:10.3389/fnins.2019.00114。 2019年eCollection。

作者

刘超（Chao Liu）^1 2 三 4, 梅成亮^1 4, 塔克·华颂^1 4 5

附属公司

¹新加坡国立大学林永禄医学院生理学系，新加坡，新加坡。
²江苏省麻醉学重点实验室，徐州医科大学，徐州，中国。
^三江苏省麻醉与镇痛应用技术重点实验室，徐州医科大学，徐州，中国。
⁴新加坡国立大学生命科学中心神经生物学/老龄化项目，新加坡。
⁵新加坡国立神经科学研究所。

PMID： 30833886
预防性维修识别码： PMC6388708型
内政部： 10.3389/fnin.2019.00114年

摘要

铁是大脑几种生理功能的关键辅因子，包括氧气运输、DNA合成、线粒体呼吸、髓磷脂合成和神经递质代谢。如果铁浓度超过细胞隔离能力，过多的活性铁将产生氧化应激，导致细胞死亡，从而对人体有害。据报道，患有帕金森病的患者，黑质中铁的总量随着疾病的严重程度而增加。在人类阿尔茨海默病大脑的淀粉样斑块和神经纤维缠结中也发现了高浓度的铁。除铁外，高浓度产生的一氧化氮（NO）也与神经退行性变有关。当NO合成酶将L-精氨酸转化为瓜氨酸时，NO作为副产物产生，NO具有支持正常生理功能的作用。当在炎症等病理条件下高浓度产生NO时，异常的S-亚硝基化蛋白可引发神经退行性变。有趣的是，NO与铁稳态密切相关。首先，它通过涉及铁调节蛋白及其同源铁反应元件（IRP-IRE）的系统调节铁相关基因的表达。其次，它通过S-亚硝基化直接修饰铁相关蛋白的功能。在这篇综述中，我们探讨了铁稳态失调在神经退行性变中潜在作用的最新进展，重点是AD和PD，并讨论了铁螯合作为一种潜在的治疗方法。本综述还强调了NO引起的铁稳态变化。了解这些机制将有助于我们制定策略，逆转或改善AD和PD等疾病中与铁相关的神经退行性变。

关键词：帕金森病；S-亚硝基化蛋白；铁稳态；一氧化氮；氧化应激。

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数字

图1
大脑中的铁稳态。铁是通过脑毛细血管上皮细胞从血液中摄取的。神经元表达TfR、DMT1和Fpn；从大脑间质中吸收铁并输出多余的铁。星形胶质细胞通过终足与脑毛细血管上皮细胞紧密接触，可能影响血液和大脑之间的铁运输。星形胶质细胞表达TfR1、DMT1和ZIP-14；以及通过Fpn与铜蓝蛋白（Cp）结合的外排铁。星形胶质细胞也可以通过内皮细胞将铁排出血液。小胶质细胞可以通过TfR1、DMT1从大脑中间层获得铁。当Fpn从细胞表面内化时，小胶质细胞无法排出铁。在老年或神经变性的大脑中，可能会发生微出血。血红蛋白在溶血后释放。结合珠蛋白与血红蛋白结合形成紧密复合物。Hb:Hp复合物与受体CD163结合并发生内吞作用。复合物在内吞后降解，铁被吸收到细胞内铁池并储存在铁蛋白中。铁的流动方向由黑色箭头指示。

图2
显示NO如何调节铁稳态的示意图。NO通过与IRP中的Fe–S簇的氧化还原反应调节IRP-IRE结合，从而调节铁代谢相关蛋白的转录，并提高细胞内铁水平。NO还直接S-亚硝基化DMT1，从而增强DMT1转运蛋白的功能。此外，NO S-亚硝酰化物Dexras 1并增强Das1-PAP7-DMT1复合物的结合，最终增强铁吸收。

图3
神经炎症期间NO对大脑铁稳态的调节。神经炎症过程中iNOS激活后，小胶质细胞和星形胶质细胞产生大量NO。NO增强了TfR和DMT1的翻译，降低了Fpn的翻译量，从而增加了神经元中铁的积累。铁的积累导致氧化应激，最终导致神经退行性变。

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[4] Ayton S.、Lei P.、Hare D.J.、Duce J.A.、George J.L.、Adlard P.A.等人（2015年）。一氧化氮引起的帕金森病铁沉积导致β淀粉样蛋白前体蛋白的损失。《神经科学杂志》。35 3591–3597. 10.1523/JNEUROSCI.3439-14.2015-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

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