Origin and evolution of pathogenic coronaviruses

doi:10.1038/s41579-018-0118-9

审查

.2019年3月；17(3):181-192.

doi:10.1038/s41579-018-0118-9。

致病性冠状病毒的起源和进化

崔洁（音译）¹, 方丽², 郑丽诗^三

附属公司

¹中国科学院武汉病毒学研究所中国科学院特殊病原体与生物安全重点实验室，湖北武汉。
²美国明尼苏达大学兽医学院兽医与生物医学系。
^三中国科学院武汉病毒学研究所中国科学院特殊病原体与生物安全重点实验室，湖北武汉。zlshi@wh.iov.cn。

PMID： 30531947
PMCID公司：项目管理委员会7097006
内政部： 10.1038/s41579-018-0118-9

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致病性冠状病毒的起源和进化

崔洁（音译）等。 Nat Rev微生物. 2019年3月.

.2019年3月；17(3):181-192.

doi:10.1038/s41579-018-0118-9。

作者

崔洁（音译）¹, 方丽², 郑丽诗^三

附属公司

¹中国科学院武汉病毒学研究所中国科学院特殊病原体与生物安全重点实验室，湖北武汉。
²美国明尼苏达大学兽医学院兽医与生物医学系。
^三中国科学院武汉病毒学研究所中国科学院特殊病原体与生物安全重点实验室，湖北武汉。zlshi@wh.iov.cn。

PMID： 30531947
PMCID公司：项目管理委员会7097006
内政部： 10.1038/s41579-018-0118-9

摘要

严重急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-CoV）和中东呼吸综合征冠病毒（MERS-CoV）是21世纪初在人类中出现的两种高传染性和高致病性病毒。这两种病毒都可能起源于蝙蝠，世界各地的蝙蝠中发现了与SARS-CoV和MERS-CoV相关的基因多样性冠状病毒。在这篇综述中，我们总结了关于这两种致病性冠状病毒起源和进化的现有知识，并讨论了它们的受体用法；我们还强调了蝙蝠传播的冠状病毒的多样性和潜在外溢性，最近猪急性腹泻综合征冠状病毒（SADS-CoV）对猪的外溢证明了这一点。

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作者声明没有相互竞争的利益。

数字

**图1。不同冠状病毒的基因组、基因和蛋白质。**
冠状病毒形成直径100-160 nm的包膜球形颗粒。它们包含一个大小为27–32 kb的阳性单链RNA（ssRNA）基因组。基因组中三分之二的5'末端编码一种多聚蛋白pp1ab，它被进一步切割成16种参与基因组转录和复制的非结构蛋白。3'末端编码结构蛋白，包括包膜糖蛋白刺（S）、包膜（E）、膜（M）和核衣壳（N）。除了编码结构蛋白的基因外，还有一些辅助基因是物种特异的，对病毒复制来说是不必要的。在这里，我们比较了四个冠状病毒属的典型和代表株：猫传染性腹膜炎病毒（FIPV）、，*犀牛属*蝙蝠冠状病毒HKU2、严重急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-CoV）株GD02和SZ3分别来自SARS疫情早期感染的人类和果子狸，SARS疫情中后期感染的人类SARS-CoV株hTor02，蝙蝠SARS-相关冠状病毒株WIV1，中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）、小鼠肝炎病毒（MHV）、传染性支气管炎病毒（IBV）和球冠状病毒HKU11。

**图2。人类冠状病毒的动物起源。**
严重急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-CoV）是通过蝙蝠SARS-相关冠状病毒重组产生的一种新型冠状病毒。重组病毒感染了果子狸和人类，并在导致SARS流行之前适应了这些宿主^,中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）可能在至少30年前从蝙蝠传播到单峰骆驼，此后在单峰骆马中流行。HCoV-229E和HCoV-NL63通常会在免疫功能正常的人中引起轻度感染。最近在非洲蝙蝠中发现了这些病毒的前体^,骆驼可能是HCoV-229E的中间宿主^,HCoV-OC43和HKU1，这两种病毒对人类大多无害，可能起源于啮齿动物。最近，仔猪出现了猪急性腹泻综合征（SADS）。这种疾病是由一种新型的*犀牛属*蝙蝠冠状病毒HKU2，命名为SADS冠状病毒（SADS-CoV）；没有人类感染的证据。实心箭头表示确认的数据。断裂的箭头表示可能存在种间传播。黑色箭头表示中间动物感染，黄色箭头表示人类轻度感染，红色箭头表示人类或动物严重感染。

**图3。中的系统发育关系*冠状病毒亚科*亚科。**
高致病性冠状病毒属于亚家族*冠状病毒亚科*来自家庭*冠状病毒科*该亚科中的病毒分为四个属（所示为原型或代表株）：*α冠状病毒*（紫色），*β冠状病毒*（粉红色），*Gammacoronavirus病毒*（绿色）和*Deltacoronavirus病毒*（蓝色）。α冠状病毒的经典亚群标记为1a和1b，β冠状病毒的经典亚群标记为2a-2d。该树基于的已发布树*冠状病毒亚科*^,并用代表性冠状病毒的完整RNA-依赖性RNA聚合酶编码区的序列进行重建（在PhyML 3.1版中实现的GTR+I+Γ核苷酸替代模型下的最大似然法）。仅显示引导支持高于70%的节点。传染性支气管炎病毒；MERS-CoV，中东呼吸综合征冠状病毒；MHV、小鼠肝炎病毒；猪肠道腹泻病毒；SARS-CoV，严重急性呼吸综合征冠状病毒；SARSr-CoV，SARS相关冠状病毒。

**图4。SARSr-CoV和MERSr-CoV的系统发育分析。**
一|图中显示了蝙蝠严重急性呼吸综合征相关冠状病毒（SARSr-CoV）的简化系统发育树。SARSr-CoV分为三个谱系，即L1-L3和嵌入L1的人类严重急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-CoV）。两个SARSr-CoV个体没有聚集到这些血统中：YN病毒，一种从中国云南省分离的病毒，和BG病毒，一个从欧洲保加利亚分离的病毒。该树基于已发布的树^,并使用完整RNA-dependent RNA聚合酶编码区的序列进行重建（在PhyML 3.1版（参考）中实现的GTR+I+Γ核苷酸替代模型下的最大似然法）。菌株浙江2013（GenBank No.KF636752）用作根。b|相比之下，中东呼吸综合征相关冠状病毒（MERSr-CoV）形成两个主要的病毒谱系，L1和L2。L1存在于人类和骆驼中，L2仅存在于骆驼中。在蝙蝠中发现了两个小簇，B1（蝙蝠1）和B2，以及一个来自南非的单一病毒SA。MERSr-CoVs的系统发育树基于已发布的树^,并使用与上述相同的方法对所有编码区进行全基因组比对进行重建。两株2cβ冠状病毒HKU4-1（EF065505）和HKU5-1（EF06 5509）是树的根。详细的系统发育树和分组信息见补充图S1。MERS-CoV，中东呼吸综合征冠状病毒。

**图5。不同SARS-CoV和蝙蝠SARSr-CoV分离物中的可变区域。**
变异性和物种适应主要影响三种严重急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-CoV）和SARS-相关冠状病毒蛋白（SARSr-CoV）：尖峰蛋白（S）（S1氨基末端结构域（S1-NTD）和S1受体结合域（S1-RBD）均表现出变异性）、ORF3（3a和3b）和ORF8（8a和b）。SARS-CoV GD02和hTor02分别代表2002年至2003年SARS疫情早期、中期或晚期患者分离的菌株；SARS-CoV CZ3是2003年和2004年从果子狸中分离出的菌株的代表（参考文献^,). 2011年至2015年期间，云南省发现了除HKU3和Rp3以外的所有蝙蝠SARSr-CoV。根据RBD中的删除，bat SARSr-CoV可分为两个分支。那些在S1中没有缺失并因此与严重急性呼吸系统综合征冠状病毒大小相同的基因型可以进一步分为四种基因型：以WIV16为代表的基因型1在NTD和RBD中与严重急性呼吸系统综合征冠状病毒高度相似；以WIV1为代表的基因型2在NTD与SARS-CoV中存在差异；基因型3以Rs4231为代表，RBD与SARS-CoV不同；以SHC014和Rs4084为代表的基因型4在NTD和RBD上与SARS-CoV不同。S的差异影响物种特异性受体结合，而辅助蛋白的差异，包括新发现的ORFX（X），主要影响免疫反应和病毒免疫逃避。改编自参考CC BY 4.0(https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).

**图6。SARS-CoV和MERS-CoV对受体的识别。**
一|严重急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-CoV）利用其受体结合域（RBD）（如菌株hTor02的结构所示，包含核心结构（青色）和受体结合基序（RBM；品红色））结合人类血管紧张素转换酶2（ACE2；绿色；蛋白质数据库ID:2AJF）。ACE2是一种以锌（蓝色）为活性中心的肽酶。b|宿主和病毒受体中的几个残基，以及稳定结构（虚线）并形成两个结合热点的两个盐桥，对于结合严重急性呼吸综合征（SARS）流行株hTor02至关重要。结构中存在两个盐桥周围的疏水残留物，但图中未显示。**c（c）**|相比之下，SARS相关冠状病毒（SARSr-CoV）株bWIV1是从蝙蝠中分离出来的，可以感染果子狸和人类细胞，其残基442、472和487各不相同。残基487从苏氨酸到天冬酰胺的突变引入了极性侧链，预计会干扰热点353的结合。此处显示的模型是基于hTor02 RBD与人类ACE2（蛋白质数据库ID:2AJF）复合的结构建立的，其中残基442、472和487从菌株hTorO2中突变为菌株bWIV1中的残基。d日|蝙蝠SARSr-CoV株bRsSHC014也能感染人和果子狸细胞；其在487位携带丙氨酸，并且该残基的短侧链不支持热点353的结构。该模型是基于cOptimize RBD与人ACE2（Protein Data Bank ID:3SCJ）复合物的结构建立的，其中残基442、480和487从cOptimimize菌株中突变为bWIV1菌株中的残基。**e（电子）**|中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）RBD（核心结构为青色，RBM为洋红）结合人类二肽基肽酶4（DPP4；绿色；蛋白质数据库ID:4KR0）。使用PyMOL绘制结构图。面板中的模型化突变**c（c）**和d日使用Coot执行。面板**a–d**改编自参考文献：该研究最初发表于*生物化学杂志*.Wu，K.L.，Peng，G.Q.，Wilken，M.，Geraghty，R.J.&Li，F.严重急性呼吸综合征冠状病毒对宿主受体适应的机制。*生物学杂志。化学*. 2012;**287**:8904–8911. ©美国生物化学和分子生物学学会。

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中的注释

评论：致病性冠状病毒的起源和进化。
Adachi S、Koma T、Doi N、Nomaguchi M、Adachi A。 Adachi S等人。前免疫。2020年4月21日；11:811. doi:10.3389/fimmu.2020.00811。电子采集2020。前免疫。2020 PMID：32373134 免费PMC文章。没有可用的摘要。

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1. Masters，P.S.和Perlman，S.，in Fields Virology Vol.2（编辑Knipe，D.M.和Howley，P.M.）825–858（Lippincott Williams&Wilkins，2013）。
1. 钟NS，等。广东省严重急性呼吸综合征（SARS）的流行病学和病因，中华人民共和国，2003年2月。柳叶刀。2003;362:1353–1358.-项目管理咨询公司-公共医学
1. Drosten C等人，《严重急性呼吸综合征患者中新型冠状病毒的鉴定》。北英格兰。《医学杂志》，2003年；348:1967–1976.-公共医学
1. Fouchier RA等人，《病原学：科赫对SARS病毒的假设得以实现》。自然。2003;423:240.-项目管理咨询公司-公共医学
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[3] 钟NS，等。广东省严重急性呼吸综合征（SARS）的流行病学和病因，中华人民共和国，2003年2月。柳叶刀。2003;362:1353–1358.-项目管理咨询公司-公共医学

[4] 钟NS，等。广东省严重急性呼吸综合征（SARS）的流行病学和病因，中华人民共和国，2003年2月。柳叶刀。2003;362:1353–1358.-项目管理咨询公司-公共医学

[5] Drosten C等人，《严重急性呼吸综合征患者中新型冠状病毒的鉴定》。北英格兰。《医学杂志》，2003年；348:1967–1976.-公共医学

[6] Drosten C等人，《严重急性呼吸综合征患者中新型冠状病毒的鉴定》。北英格兰。《医学杂志》，2003年；348:1967–1976.-公共医学

[7] Fouchier RA等人，《病原学：科赫对SARS病毒的假设得以实现》。自然。2003;423:240.-项目管理咨询公司-公共医学

[8] Fouchier RA等人，《病原学：科赫对SARS病毒的假设得以实现》。自然。2003;423:240.-项目管理咨询公司-公共医学

[9] Ksiazek TG等。与严重急性呼吸综合征相关的新型冠状病毒。北英格兰。《医学杂志》，2003年；348:1953–1966.-公共医学

[10] Ksiazek TG等。与严重急性呼吸综合征相关的新型冠状病毒。北英格兰。《医学杂志》，2003年；348:1953–1966.-公共医学

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