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doi:10.1007/s00401-018-1930-z

审查

.2019年5月；137(5):693-714.

doi:10.1007/s00401-018-1930-z。 Epub 2018年11月27日。

中风后炎症是治疗的靶点还是工具？

凯特·莱克·兰贝森^1 2 三, 本特·芬森^4 5, 贝蒂娜·赫杰姆·克劳森^4 5

附属机构

¹南丹麦大学分子医学研究所神经生物学研究系，5000，丹麦欧登塞。klambertsen@health.sdu.dk。
²临床研究部，BRIDGE-Brain Research-Inter-Disciplical Guided Excellence，南丹麦大学，5000，丹麦欧登塞C。klambertsen@health.sdu.dk。
^三丹麦欧登塞5000欧登塞大学医院神经病学系。klambertsen@health.sdu.dk。
⁴南丹麦大学分子医学研究所神经生物学研究部，5000，丹麦欧登塞。
⁵临床研究部，BRIDGE-Brain Research-Inter-Disciplical Guided Excellence，南丹麦大学，5000，丹麦欧登塞C。

PMID： 30483945
预防性维修识别码： PMC6482288型
内政部： 10.1007/s00401-018-1930-z

审查

中风后炎症是治疗的靶点还是工具？

凯特·莱克·兰贝森等。神经病理学学报. 2019年5月.

.2019年5月；137(5):693-714.

doi:10.1007/s00401-018-1930-z。 Epub 2018年11月27日。

作者

Kate Lykke Lambertsen女士^1 2 三, 本特·芬森^4 5, 贝蒂娜·赫杰姆·克劳森^4 5

附属机构

¹南丹麦大学分子医学研究所神经生物学研究部，5000，丹麦欧登塞。klambertsen@health.sdu.dk。
²临床研究部，BRIDGE-Brain Research-Inter-Disciplical Guided Excellence，南丹麦大学，5000，丹麦欧登塞C。klambertsen@health.sdu.dk。
^三丹麦欧登塞5000欧登塞大学医院神经病学系。klambertsen@health.sdu.dk。
⁴南丹麦大学分子医学研究所神经生物学研究部，5000，丹麦欧登塞。
⁵临床研究部，BRIDGE-Brain Research-Inter-Disciplical Guided Excellence，南丹麦大学，5000，丹麦欧登塞C。

PMID： 30483945
预防性维修识别码：第6482288页
内政部： 10.1007/s00401-018-1930-z

摘要

炎症目前被认为是开发新中风疗法的主要目标。在缺血性中风的急性期，小胶质细胞被激活，然后循环免疫细胞侵入梗死周围和梗死核心。常驻细胞和浸润细胞共同协调中风后的炎症反应，通过可溶性和膜结合信号分子（包括细胞因子）相互沟通，并与缺血神经元沟通。在中风后的特定阶段，炎症既有害又有益。虽然它有助于梗死的扩大，但它也负责梗死的溶解，并影响重塑和修复。一些临床前和临床验证研究表明，针对中风后炎症的药物干预措施具有有效性。实验证据表明，靶向某些炎症细胞因子，如肿瘤坏死因子、白细胞介素（IL）-1、IL-6和IL-10是有希望的。然而，由于这些细胞因子具有非冗余的保护和免疫调节功能，其中和或增强有产生不必要副作用的风险，因此临床翻译具有挑战性。这篇综述总结了中风后炎症反应的细胞生物学，并讨论了针对中风后急性期炎症的药物干预，这些药物可以单独使用，也可以与再通治疗结合使用。下一代免疫疗法的发展应理想地旨在选择性中和致病性免疫信号，加强组织保存，促进神经恢复并保持正常功能完整。

关键词：细胞因子；药物；免疫治疗；缺血；神经保护。

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数字

图1
缺血后人类和小鼠大脑中的神经炎症。一–**c（c）**CD45免疫组织化学染色⁺(一)，伊巴1⁺(b条)和CD68⁺(**c（c）**)人死后缺血脑组织中的小胶质细胞/巨噬细胞。d日–我TNF的免疫组织化学染色⁺(d日)、TNFR1⁺(**e（电子）**)、TNFR2⁺(**（f）**)，IL-1β⁺(克)，IL-1α⁺(小时)和IL-1Ra⁺(我)人死后缺血脑组织中的细胞。(**j、 k个**)免疫荧光双重染色显示IL-6与NeuN共定位⁺神经元(j个)但CD11b缺乏IL-6⁺小胶质细胞/巨噬细胞(k)pMCAO后在小鼠脑内。我免疫荧光双重染色显示IL-6R与NeuN共定位⁺pMCAO后小鼠大脑中的神经元。CD45、Iba1、CD68、TNF、TNFR1、TNFR2和IL-1Ra染色组织切片的未发表图像是从人类死后缺血性脑组织中获取的，如先前所述[31，33]使用已发表的方案处理，IL-1β和IL-1α除外。使用类似方案和以下抗体对IL-1β和IL-1α进行染色：人IL-1αAb（单克隆小鼠IgG_2安培，克隆号4414，1:1200，研发系统）和人IL-1βAb（单克隆小鼠IgG1，克隆号2E8，1:50，BioRad）。如[70]所述，从接受pMCAO的小鼠的平行组织切片中获得IL-6和IL-6R共定位细胞的未发表图像。在图像中一–我，甲苯胺蓝用作副染色j个–我DAPI作为核标记物。比例尺：一,我 = 40微米，j个 = 20微米，以及k,我 = 20微米。伊尔白细胞介素，*白介素-6R*白介素-6受体，*TNF公司*肿瘤坏死因子，*TNFR公司*肿瘤坏死因子受体。如原始参考文献中所述，人脑的使用得到丹麦南部地区生物医学研究伦理委员会（许可号S-20080042）的批准

图2
pMCAO后急性期细胞因子和细胞因子受体上调的时间分布。一pMCAO小鼠同一缺血半球TNF、LTα、TNFR1和TNFR2 mRNAs时间分布的图示。b条pMCAO后IL-1β、IL-1α、IL-1Ra、IL-1R1和IL-1R2 mRNA时间分布的图示。**c（c）**pMCAO后IL-6、IL-6R和gp130 mRNA时间分布的图示。数据以mRNA水平相对增加的形式呈现，与未经处理的对照组相比。TNF、TNFR1和TNFR2 mRNA数据来自[93，94]，而LTαmRNA数据是在与[94]相同的实验小鼠和条件下进行的未公开数据。LTα的序列*塔克曼*探针为AGGAGGGAGTTGTTGCTCAAAGAGAGACA，LTα阳性引物为CTGCTGCTCACCTTTGGGG，LTα反义引物为TAGAGGCACTGGGGGAT。IL-1α、IL-1β、IL-1Ra、IL-1R1和IL-1R2 mRNA数据来自[33]。IL-6、IL-6R和gp130 mRNA数据来自[70]。注意对数*Y（Y）*轴。*gp130标准*糖蛋白130，伊尔白细胞介素，*白介素-6R*白介素-6受体，*书信电报*α淋巴毒素α，*TNF公司*肿瘤坏死因子，*TNFR公司*肿瘤坏死因子受体

图3
示意图显示了批准和选定的实验细胞因子和细胞因子受体激动剂和拮抗剂的作用机制。一–**c（c）**TNF公司(一)，IL-1(b条)和IL-6(**c（c）**)通过其受体和已批准和选定的新型抑制剂的作用机制发出信号。使用蛋白质休息室通道数据库对数据进行修改(网址：www.proteinlounge.com).抗体抗体，*gp130标准*糖蛋白130，*icIL-1Ra细胞*细胞内白细胞介素-1受体拮抗剂，伊尔白细胞介素，*白细胞介素-1Ra*白细胞介素-1受体拮抗剂，*白细胞介素-1R1*白介素-1受体1型，*白细胞介素-1R2*白细胞介素1受体2型，*白细胞介素-1受体激动剂*IL-1受体辅助蛋白，*sIL-1受体捕获*可溶性IL-1受体辅助蛋白，*白介素-6R*白介素-6受体，*sgp130型*可溶性糖蛋白130，*溶胶IL-6R*可溶性白细胞介素-6受体，*solTNF公司*可溶性肿瘤坏死因子，*tmTNF（tmTNF）*跨膜肿瘤坏死因子，*TNF公司*肿瘤坏死因子，*TNFR公司*肿瘤坏死因子受体

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