Plasticity of Type I Interferon-Mediated Responses in Cancer Therapy: From Anti-tumor Immunity to Resistance

doi:10.3389/fonc.2018.00322

审查

.2018年8月21日：8:322。

doi:10.3389/fonc.2018.00322。 2018年eCollection。

癌症治疗中I型干扰素介导反应的可塑性：从抗肿瘤免疫到耐药性

梅加·布德瓦尼¹, 罗伯塔·马齐埃里¹, 里卡多·多尔塞蒂¹

附属公司

PMID： 30186768
预防性维修识别码： PMC6110817型
内政部： 10.3389/fonc.2018.00322

审查

癌症治疗中I型干扰素介导反应的可塑性：从抗肿瘤免疫到耐药性

梅加·布德瓦尼等。前Oncol. 2018.

.2018年8月21日：8:322。

doi:10.3389/fonc.2018.00322。 2018年eCollection。

作者

梅加·布德瓦尼¹, 罗伯塔·马齐埃里¹, 里卡多·多尔塞蒂¹

附属

¹昆士兰大学迪亚曼蒂娜研究所，翻译研究所，澳大利亚昆士兰布里斯班。

PMID： 30186768
预防性维修识别码： PMC6110817型
内政部： 10.3389/fonc.2018.00322

摘要

包括细胞毒药物、放射治疗、靶向免疫治疗和溶瘤病毒在内的几种癌症治疗策略的疗效取决于完整的I型干扰素（IFN）信号，以促进直接（肿瘤细胞抑制）和间接（抗肿瘤免疫反应）效应。肿瘤细胞或免疫细胞中这条通路的故障可能是缺乏反应或抵抗的原因。虽然I型干扰素信号传导是触发抗肿瘤免疫的必要条件，但新的证据表明，I型干干扰素途径的慢性激活可能参与介导对不同癌症治疗的耐药性。应仔细考虑I型IFN反应的可塑性和动态特征，以充分利用靶向IFN信号的策略的治疗潜力。在这里，我们回顾了支持I型干扰素信号传导参与介导对各种癌症治疗的耐药性的现有证据，并强调了正在测试的克服耐药性的最有希望的方法。

关键词：肿瘤免疫治疗；免疫反应；干扰素；抗性机制；肿瘤微环境。

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图1
I型干扰素由感染细胞在模式识别受体（PRR）识别损伤相关分子模式（DAMP）和病原体相关分子模式时分泌，包括跨膜Toll样受体（TLR）、环状GMP-AMP合成酶（cGAS）、RIG-I样受体、MDA-5、DDX41和DAI。一旦这些传感器被激活，它们就会与适配器蛋白相互作用，例如TIR-域适配器诱导IFN（TRIF）、MyD88适配器样（Mal）、线粒体抗病毒信号蛋白（MAVS）或STING。这些适配器蛋白间接或直接招募激酶，然后磷酸化IFN调节因子3/7，触发其转位到细胞核，在细胞核中与IFN-β/α基因启动子的调节域结合。在产生后，I型干扰素通过由IFNAR1和IFNAR2亚单位组成的跨膜受体发出信号。典型地，在与IFN结合时，IFNAR磷酸化并激活受体相关的Janus激酶1（JAK1）和酪氨酸激酶2（Tyk2），这随后导致胞浆中存在的信号转导子和转导激活子1和2（STAT1和STAT2）的磷酸化。激活后，这些蛋白二聚化，转移到细胞核并与IRF9结合形成STAT1-STAT2-IRF9复合物（ISGF3）。然后，该复合物与IFN刺激基因（ISG）启动子区域中的IFN刺激反应元件（ISRE）结合，导致ISG转录激活，其中大部分有助于免疫刺激和抗病毒作用。一些ISG提供I型IFN信号的反馈抑制。I型干扰素信号的非正常途径可由STAT同型二聚体或非磷酸化STAT1-STAT2异二聚体介导，从而形成非磷酸化ISGF3（U-ISGF3）。U-ISGF3维持ISG的亚群，其产生导致DNA损伤抗性。磷酸化STAT3同源二聚体与GAS启动子结合产生的SOCS蛋白参与对I型干扰素信号的负调控。

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