Astrocytes and Glutamine Synthetase in Epileptogenesis

doi:10.1002/jnr.24267

审查

.2019年11月；97(11):1345-1362.

doi:10.1002/jnr.24267。 Epub 2018年7月18日。

星形胶质细胞和谷氨酰胺合成酶在癫痫发生中的作用

托雷开斋节^1 2, Tih-Shih W Lee公司^三, 彼得·帕特里洛⁴, 点击P Zaveri⁵

附属公司

¹康涅狄格州耶鲁医学院实验医学系。
²奥斯陆大学分子医学系。
^三康涅狄格州耶鲁医学院精神病学系。
⁴伊利诺伊州南伊利诺伊大学医学院生理学系。
⁵康涅狄格州耶鲁医学院神经病学系。

PMID： 30022509
预防性维修识别码： PMC6338538型
内政部： 10.1002/jnr.24267

审查

星形胶质细胞和谷氨酰胺合成酶在癫痫发生中的作用

开斋节等。神经科学研究杂志. 2019年11月.

.2019年11月；97(11):1345-1362.

doi:10.1002/jnr.24267。 Epub 2018年7月18日。

作者

托雷开斋节^1 2, Tih-Shih W Lee公司^三, 彼得·帕特里洛⁴, Hitten P Zaveri公司⁵

附属公司

¹康涅狄格州耶鲁医学院实验医学系。
²奥斯陆大学分子医学系。
^三康涅狄格州耶鲁医学院精神病学系。
⁴伊利诺伊州南伊利诺伊大学医学院生理学系。
⁵康涅狄格州耶鲁医学院神经病学系。

PMID： 30022509
预防性维修识别码： PMC6338538型
内政部： 10.1002/jnr.24267

摘要

颞叶内侧癫痫发生的细胞、分子和代谢机制尚不完全清楚。在这里，我们回顾了星形胶质细胞在癫痫发展（也称为癫痫发生）中的作用，尤其是与水通道4、内向整流钾通道Kir4.1、单羧酸转运蛋白MCT1和MCT2、兴奋性氨基酸转运蛋白EAAT1和EAAT2以及谷氨酰胺合成酶有关的星形胶质细胞病理学。我们认为星形胶质细胞谷氨酰胺合成酶的抑制、功能障碍或丢失是某些癫痫的重要病因，尤其是颞叶内侧癫痫和胶质母细胞瘤相关癫痫。我们假设谷氨酰胺合成酶的调节机制以及谷氨酰胺合合酶功能障碍的下游效应是抗癫痫干预的新靶点。目前，还没有可供人类使用的抗癫痫治疗方法。这种干预措施的发现很重要，因为它将从根本上改变我们治疗癫痫的方式，防止癫痫在致痫性损伤大脑后变得明显。

关键词：氨；脑网络；癫痫；兴奋毒性；谷氨酸；炎症。

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数字

图1
两名颞叶内侧癫痫患者（无海马硬化症（A、D）和海马硬化症患者（B、C）的海马冠状切片。切片进行水通道蛋白4染色。注意，非硬化海马结构CA1血管周围的水通道蛋白4染色密集，周围神经膜染色较少（D中箭头所示）。在海马硬化区域，如B中的CA1，血管周围的水通道蛋白4染色的富集消失（C中的箭头）。硬化症患者海马结构中水通道蛋白4的整体蛋白表达增加（数据未显示）。比例尺=1mm.From（Eid等人，2005）。*经美国国家科学院许可复制*.

图2
1例伴有海马硬化症的内侧颞叶癫痫患者（MTLE）和1例无硬化症的颞叶癫癎患者（非MTLE）海马冠状部α-同型营养素免疫反应的分布。（A-H）在非MTLE患者（A、C、E、G）中，海马结构的所有亚区都有明显的血管周围α-同营养素免疫反应性（箭头）和星形细胞体标记较弱（箭头）。在MTLE患者（B、D、F、H）中，硬化区血管周围α-同营养素标记显著减少，尤其是CA1（F），但齿状门（D）和CA3也明显减少。在这些亚区中，染色很弱，没有血管或星形胶质细胞的分界。子区CA2（B）和子室（子）（H）显示出与非MTLE病例（a，G）相似的标记模式。MTLE中CA1的硬化区用虚线标记。比例尺=（A，B）1 mm；（C，D）500µm；（E-H）50µm。摘自（Heuser等人，2012）。*经牛津大学出版社许可复制*.

图3
Kir4.1免疫反应性在非癫痫尸检对照组和颞叶癫痫患者海马冠状切片中的分布。尸检对照组（A、D、G、J）、无海马硬化症（非MTLE）患者（B、E、H、K）和海马硬化症患者（C、F、I、L）海马结构亚区的（A–L）Kir4.1标记。在尸检对照组和非MTLE病例中，Kir4.1免疫反应存在于具有典型星形胶质细胞形态的细胞中，包括其躯体（箭头）、突起（[E]中的双箭头）和血管周围终末足（箭头）。MTLE患者的海马在神经元缺失和胶质增生区域显示星形细胞Kir4.1免疫反应性的显著丧失（F，I）。因此，硬化CA1几乎没有Kir4.1标记（I）。肝门显示的变化比CA1（F）的变化范围小。血管周围Kir4.1免疫反应性的丧失与星形胶质细胞标记减少有关。MTLE（L）中的亚室（sub）显示出类似于尸检对照组（J）和非MTLE（K）中观察到的标记模式。MTLE中CA1的硬化区域用虚线（C）标记。垂直面板（D、G、J）、（E、H、K）和（F、I、L）是（A、B、C）中各个区域的高倍率场。比例尺=（A–C）1 mm；（D–I）50µm；（J–L）100µm。摘自（Heuser等人，2012）。*经牛津大学出版社许可复制*.

图4
来自一名无癫痫患者（尸检，a-C）和一名患有颞叶内侧癫痫伴海马硬化患者（MTLE，G-I）的代表性海马的谷氨酰胺合成酶免疫反应。谷氨酰胺合成酶阳性细胞密集而均匀地分布于非癫痫海马（A）的侧脑室下层和CA1区。非癫痫海马中的黑质（B）和CA1（C）的高倍视野显示，染色仅限于星形胶质细胞。在MTLE海马（G）中，有许多谷氨酰胺合成酶阳性细胞位于亚室，但CA1区谷氨酰胺合合酶染色严重不足。。（H）中的高倍视野证实星形胶质细胞中存在染色，星形胶质细胞的突起略少于非癫痫海马相应区域的阳性星形胶质细胞（B）。CA1（I）区的高倍视野证实了该区域缺乏染色。摘自（Eid等人，2004年）。*经爱思唯尔许可复制*.

图5
将谷氨酰胺合成酶抑制剂蛋氨酸亚砜胺（MSO）输注到正常大鼠的右侧海马结构中会导致反复发作。（A）连续三天（手术后24-26天）记录连续注入海马内MSO（0.625µg/h）的代表性动物的单个颅内EEG时间序列的Teager能量。能量估计值以1s分辨率获得，并在5s运行窗口（x轴）上取平均值。每个记录道中显示24小时周期（午夜到午夜）。72小时内记录到两次癫痫发作。与人类癫痫一样，MSO模型中的癫痫发作很容易通过能量（y轴）与背景icEEG活动的差异来识别。（B）连续3.5分钟颅内EEG（从第24:18:11:50到18:15:20天），显示A.from（Eid等人，2008）中确定的第一次癫痫发作。*经牛津大学出版社许可复制*.

图6
图2。在早期[B，C]和晚期[A，D]癫痫发生期间，典型MSO注入大鼠的内鼻-海马区C-Fos染色。在癫痫发生早期（C）和晚期（D），MSO输注（星号）同侧的几个区域有强烈的C-Fos染色。染色特别强烈的区域包括齿状回（DG）的颗粒细胞（Gr）和多形性细胞（Po），以及CA1、副肩胛（Sub）、副肩状体（PaS）、内嗅皮层（EC）和颞联合皮层（TeA）层的神经元。一般来说，在同侧注射MSO致痫的晚期和早期，c-Fos染色更广泛。MSO输注对侧的几个区域的神经元也被染色，在癫痫发生的晚期（a、E、F、G）与早期（B、H、I、J）相比，染色细胞的数量显著增加。在对侧半球，癫痫发生晚期（E，F，G），TeA，PaS和EC第V–VI层中有大量神经元染色，而在癫痫发生早期（H，I，J），相应区域染色很少。非肽类（PBS注入）大鼠显示为K，c-Fos染色（K）为阴性。缩写：CA1–3，海马的ammonis角亚区1–3；LMol，地层腔隙分子；摩尔，齿状回的分子层；或者，地层定向；Pyr，金字塔层；辐射，辐射层。摘自（Albright等人，2017）。*经爱思唯尔许可复制*.

图7
MSO治疗组和PBS治疗组动物的分数各向异性（FA）前后代表性切片差异（p<0.05）*早期的*癫痫发生期（顶部，A）。暖色表示FA增加，而冷色表示MSO治疗大鼠与PBS治疗大鼠相比FA减少。缩写：PrL，边缘前皮质；A-Pir-C，梨状前皮质对照侧；图1,2,3，嗅结节1,2,3；DEn，背侧内虹膜；AcbSh，伏隔壳层；GI/DI-I，粒状/不粒状岛叶皮质-外周；CPu，尾状壳核；苍白球；Cg，扣带皮层；S1，初级体感皮层；S2，次级体感皮层；C-Pir-C，中央梨状皮质对照侧；Pir-I，梨状皮质-外侧面；PLCo，杏仁核后外侧皮质；ic，内囊；MeA，内侧杏仁核；CeA-I，中央杏仁核-外侧面；C/M Thal，中央/内侧丘脑；垂直丘脑腹侧；DG-D，齿状回背；海马CA1、CA1；ZI，incerta带；P-Pir-C，梨状后皮质对照侧；PLH，下丘脑外侧脚；丘脑腹后核，小细胞部分；VS-C，对侧脑室底；Po，丘脑后部；SNR，黑质；DLEnt-C，鼻内皮质对照侧背外侧；PIL，丘脑板内后核；中脑导水管周围灰质；Rt，网状结构；cc，胼胝体；同侧海马CA3-I、CA3区；DG-I-V，齿状回-半外侧-中央；杏仁核样过渡区；TeA-C，颞叶联合皮质-对照侧；STr-C，室下过渡区对照侧；DS-C，对侧背侧室底；M/CE鼻中层/尾中层内嗅皮层；V-I，视皮层-视外侧；Ect/Prh，额叶/嗅周皮层。早期分组FA差异，从前到后排列（灰质），右侧为白质变化（底部，B）。带有×上标的区域由混合FA组成，增加和减少。使用多重t检验和Holm-Sidak校正确定多重比较的统计显著性。星号表示显著性水平，其中*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001。摘自（Wang等人，2017）。*经国际抗癫痫联盟许可复制*.

图8
MSO治疗组和PBS治疗组大鼠FA前后的代表性切片差异（p<0.05）晚的癫痫发生期（顶部，A）。暖色表示FA增加，而冷色表示FA.缩写如下：LO-I，眼眶外侧皮质；S1，初级体感皮层；图1,2,3，嗅结节1,2,3；CPu，尾状壳核；LAcbSh，侧伏隔壳；梨状皮质对照侧；视前正中核；MCPO，大细胞视前核；苍白球；Pir-I，梨状皮质-外侧面；cc，胼胝体；Re，团聚；杏仁核C，杏仁核近外侧；DEn，背侧内虹膜；丘脑前部；BL-I，基底外侧杏仁核-外侧；MDM/MDL，丘脑内侧/外侧；Po，丘脑后部；丘脑腹侧；PLH，下丘脑外侧脚；DG-I，齿状回-外侧面；mt，乳头丘脑束；PLCo，杏仁核后外侧皮质；CThal，中央丘脑；LThal，外侧丘脑；ZI，不确定地带；背外侧膝状体；丘脑小细胞部腹后核；对侧海马CA1-C、CA1；MG/VG，内侧/腹侧膝状体核；Ent-I，内嗅皮质-垂体外叶；Ect/PRh-I，胸骨/嗅周皮质-垂体外叶；TeA-I，颞侧联合皮质；Ect/PRh-C，胸骨/嗅周皮质对照侧。晚期组FA差异，从前到后排列（灰质），右侧为白质改变（底部，B）。带有×上标的区域由混合FA组成，增加和减少。使用多重t检验和Holm-Sidak校正确定多重比较的统计显著性。星号表示显著性水平，其中*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001。摘自（Wang等人，2017）。*经国际抗癫痫联盟许可复制*.

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