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。2018年6月；66(6):1235-1243.
doi:10.1002/glia.23247。 Epub 2017年10月17日。

癫痫与星形胶质细胞能量代谢

德特列夫·博伊森 1, Christian Steinhä用户 2
附属公司
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癫痫与星形胶质细胞能量代谢

德特列夫·博伊森等。 格利亚。 2018年6月。

摘要

癫痫是一种复杂的神经综合征，其特征是神经元过度兴奋和突然同步放电，可表现为癫痫发作。现在越来越多的人认识到，星形胶质细胞功能受损和能量稳态在癫痫发病机制中起着关键作用。只有向神经元提供足够的能量来源，才能发生神经元过度放电。相反，癫痫发作期间的能量消耗是癫痫发作终止的内源性机制。星形胶质细胞通过神经代谢耦合控制神经元能量稳态。在这篇综述中，我们将讨论癫痫中星形胶质细胞功能障碍如何导致关键代谢和生化机制的扭曲。星形胶质细胞中的谷氨酸代谢异常可直接导致神经元兴奋性过高。癫痫发生早期观察到的星形胶质细胞细胞间缝隙连接偶联的闭合限制了能量代谢产物的活性依赖性运输，但也损害了细胞外间隙与钾积累的清除+和谷氨酸。功能失调的星形胶质细胞也会增加腺苷的代谢，腺苷是ATP降解的代谢产物，广泛抑制能量消耗过程，作为一种保存能量的进化适应。由于星形胶质细胞能量稳态在控制神经元兴奋性方面的关键作用，阻止葡萄糖利用的代谢治疗方法可能是一种有效的抗癫痫策略。特别是，高脂肪低碳水化合物“生酮饮食”以及糖酵解和乳酸代谢抑制剂对癫痫的治疗越来越感兴趣。

关键词：腺苷；缝隙连接耦合；生酮饮食；乳酸；神经-胶质细胞相互作用。

PubMed免责声明

利益冲突声明

利益冲突：

Detlev Boison曾担任UCB Biopharma和Hoffmann-La Roche的顾问。

数字

图1
图1
星形胶质细胞-乳酸神经元穿梭。葡萄糖可以直接运输到神经元，然后通过糖酵解转化为丙酮酸。或者，葡萄糖可以被转运到星形胶质细胞，或者星形胶质细胞可以动员储存的糖原作为葡萄糖的内源性来源。星形胶质细胞通过乳酸脱氢酶（LDH）将葡萄糖转化为乳酸。然后，乳酸被释放到细胞外空间并被吸收到神经元中，神经元将乳酸转化为丙酮酸。这种替代途径构成了星形胶质细胞-乳酸神经元穿梭。酮类饮食疗法降低葡萄糖并增加酮类，酮类被转运到神经元并绕过糖酵解，从而直接进入神经元TCA循环。
图2
图2
癫痫中的星形胶质细胞功能障碍。（1） 癫痫活动导致[K增加+]o个星形胶质细胞Kir4.1通道下调和KCNJ10基因突变在人类和实验性癫痫中发生，导致Kir电流降低。（2） 间隙连接介导K的空间重新分布+缝隙连接的基因消融导致K受损+缓冲和过度活动。（3） 水道错位导致K受损+缓冲。（4）环境腺苷由ATP释放、核苷酸内切酶（EN）和腺苷激酶（ADK）控制。在癫痫中，癫痫发作会导致ADK的上调和周围腺苷浓度的降低，而ADK的基因敲除会阻止癫痫发作。（5） 星形胶质细胞主要负责谷氨酸的摄取。在人类癫痫中观察到EAAT1和EAAT2蛋白减少。细胞外谷氨酸升高会降低癫痫诱导阈值。（6） 谷氨酸通过GS转化为谷氨酰胺。GS的缺失会导致细胞外谷氨酸水平升高、谷氨酰胺可用性降低、中间神经元释放GABA减少以及抑制作用减弱。（7） 激活mGluRs或GABAB类Rs导致星形细胞内Ca增加2+在癫痫组织中观察到mGluR水平增强，可能会增加星形胶质细胞释放谷氨酸。修改自：Steinhäuser、Grunnet和Carmignoto（2016），获得许可。
图3
图3
TCA循环的简化版本。传统的能量利用途径（以红色显示）是通过糖酵解将葡萄糖转化为丙酮酸和乙酰辅酶A，而脂肪酸氧化直接形成乙酰辅酶a。乙酰-CoA进入TCA循环，在TCA循环中代谢为CO2并导致在几个分子氧化步骤中产生能量当量。因此，维持乙酰辅酶A的供应对于有效的线粒体功能和能量生产至关重要。替代代谢物（如橙色所示），如乳酸可以替代葡萄糖并产生丙酮酸，而酮体可以代谢为乙酰辅酶A，从而绕过糖酵解并促进线粒体TCA循环生物能量学。
图4
图4
K的建议模型列车自动防护系统-KD疗法介导的抗惊厥作用。酮类减少糖酵解和糖酵化ATP合成，从而导致质膜附近ATP水平的降低。ATP的减少可以解除对K的抑制列车自动防护系统从而减少癫痫发作活动。相反，癫痫发作会增加质膜附近的ATP消耗。这构成了一种通过K调节神经元活动的负反馈机制列车自动防护系统通道。这种保护性负反馈机制激活的平衡状态由糖酵解ATP合成的程度决定。
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