Topical administration of DPP-IV inhibitors prevents retinal neurodegeneration in experimental diabetes

doi:10.1007/s00125-017-4388-y

.2017年11月；60(11):2285-2298.

doi:10.1007/s00125-017-4388-y。 Epub 2017年8月4日。

局部应用DPP-IV抑制剂预防实验性糖尿病视网膜神经变性

附属机构

¹西班牙巴塞罗那瓦尔德赫布伦研究所糖尿病和代谢研究室，瓦尔德希布伦119-129，08035。
²西班牙马德里卡洛斯三世研究所（ISCIII）生物研究中心（Centro de Investigación Biomédica en Red de Diabetes Enfermedades Metabolicas Asociadas）。
^三西班牙巴塞罗那瓦尔德赫布伦研究所高科技部。
⁴西班牙巴塞罗那，Passeig Taulat，Banco de Sangre y Tejidos 116，08005。
⁵Vall d‘Hebron研究所糖尿病和代谢研究室，地址：西班牙巴塞罗那，Vall d‘Hebron 119-129，08035。rafael.simo@vhir.org。
⁶西班牙马德里卡洛斯三世研究所（ISCIII）生物研究中心（Centro de Investigación Biomédica en Red de Diabetes Enfermedades Metabolicas Asociadas）。rafael.simo@vhir.org。

PMID： 28779212
内政部： 2007年10月7日/00125-017-4388-y

局部应用DPP-IV抑制剂预防实验性糖尿病视网膜神经变性

克里斯蒂娜·埃尔南德斯等。糖尿病学. 2017年11月.

.2017年11月；60(11):2285-2298.

doi:10.1007/s00125-017-4388-y。 Epub 2017年8月4日。

附属机构

¹西班牙巴塞罗那瓦尔德赫布伦研究所糖尿病和代谢研究室，瓦尔德希布伦119-129，08035。
²西班牙马德里卡洛斯三世研究所（ISCIII）生物研究中心（Centro de Investigación Biomédica en Red de Diabetes Enfermedades Metabolicas Asociadas）。
^三西班牙巴塞罗那瓦尔德赫布伦研究所高科技部。
⁴西班牙巴塞罗那，Passeig Taulat，Banco de Sangre y Tejidos 116，08005。
⁵Vall d‘Hebron研究所糖尿病和代谢研究室，地址：西班牙巴塞罗那，Vall d‘Hebron 119-129，08035。rafael.simo@vhir.org。
⁶西班牙马德里卡洛斯三世研究所（ISCIII）生物研究中心（Centro de Investigación Biomédica en Red de Diabetes Enfermedades Metabolicas Asociadas）。rafael.simo@vhir.org。

PMID： 28779212
内政部： 2007年10月7日/00125-017-4388-y

摘要

目的/假设：本研究的主要目的是：（1）评估二肽基肽酶IV（DPP-IV）在人和db/db小鼠视网膜以及人玻璃体液中的表达和含量；以及（2）确定局部施用DPP-IV抑制剂（DPP-IVi）是否会通过减少内源性胰高血糖素样肽1（GLP-1）降解来防止db/db小鼠的视网膜神经变性和血管渗漏。

方法：为了评估DPP-IV的表达和含量，从2型糖尿病患者（n=8）和年龄匹配的非糖尿病患者（n=8）以及db/db（n=72）和db/+（n=28）小鼠中获取了人玻璃体液和视网膜样品。干预性研究包括72 db/db小鼠，包括外用沙格列汀、西他列汀或载体14天（滴眼液）。用RT-PCR检测DPP-IV mRNA水平，用ELISA或western blotting检测蛋白质含量。用免疫荧光法检测GLP-1，用cAMP-1激活的下游效应物交换蛋白（EPAC-1）作为GLP-1受体活化的指标。在体内通过视网膜电图进行视网膜分析，在体外通过RT-PCR（Epac-1，Iba-1[也称为Aif1]）、western blotting（Epac-1，胶质纤维酸性蛋白[GFAP]，谷氨酸-天冬氨酸转运体[GLAST]）和免疫荧光测量（GLP-1，GFAP，离子钙结合适配器分子1[Iba-1]）进行视网膜分析、TUNEL、GLAST、白蛋白和胶原蛋白IV）。用HPLC定量谷氨酸。此外，用Evans Blue法检查血管渗漏。

结果：人类玻璃体液中存在DPP-IV，但范围比血浆中少100倍。视网膜中的mRNA水平和蛋白质含量远低于肝脏或肠道，但糖尿病供体视网膜色素上皮（RPE）的mRNA和蛋白质含量显著高于非糖尿病供体（p<0.05）。DPP-IVi局部治疗可防止db/db小鼠糖尿病诱导的胶质细胞活化、凋亡和血管渗漏（p<0.05）。此外，它还显著预防了糖尿病引起的视网膜电图功能异常。经DPP-IVi治疗后，GLP-1和EPAC-1均显著升高（p<0.05）。此外，糖尿病诱导的GLAST下调被阻止，导致细胞外谷氨酸浓度显著降低。观察到所有这些影响，血糖水平没有任何变化。

结论/解释：局部应用DPP-IVi可有效预防糖尿病视网膜的神经变性和血管渗漏。这些作用可归因于GLP-1的增强，但不能排除与防止GLP-1降解无关的其他机制。

关键词：DPP-IV抑制剂；糖尿病性视网膜病变；实验性糖尿病；GLP-1；视网膜神经变性。

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