Migrastatics-Anti-metastatic and Anti-invasion Drugs: Promises and Challenges

doi:10.1016/j.trecan.2017.04.008

审查

.2017年6月；3(6):391-406.

doi:10.1016/j.trecan.2017.04.008。

抗转移药物——抗转移药物和抗感染药物：前景与挑战

附属公司

¹捷克共和国布拉格维尼奇纳7号查尔斯大学细胞生物学系；科学院和查尔斯大学生物技术和生物医学中心（BIOCEV），Průmyslová595，25242，Vestec v Prahy，捷克共和国。
²Medbase，美国北卡罗来纳州教堂山。
^三捷克共和国布尔诺市布尔诺科技大学中欧技术学院。
⁴捷克共和国布拉格查理斯大学第三医学院内科。
⁵捷克共和国布拉格查尔斯大学第一医学院肿瘤系和综合大学医院。
⁶印度特兰加纳海得拉巴阿育吠陀分子模型。
⁷英国伦敦国王学院盖伊校区兰德尔细胞和分子生物物理学系肿瘤可塑性实验室。电子地址：victoria.sanz_moreno@kcl.ac.uk。
⁸捷克共和国布拉格维尼奇纳7号查尔斯大学细胞生物学系；科学院和查尔斯大学生物技术和生物医学中心（BIOCEV），Průmyslová595，25242，Vestec v Prahy，捷克共和国。电子地址：jan.brabek@natur.cuni.cz。

PMID： 28670628
预防性维修识别码：项目经理5482322
内政部： 2016年10月10日/j.trecan.2017.04.008

审查

抗转移药物——抗转移药物和抗感染药物：前景与挑战

阿内塔·甘达洛维奇等。癌症趋势. 2017年6月.

.2017年6月；3(6):391-406.

doi:10.1016/j.trecan.2017.04.008。

附属公司

¹捷克共和国布拉格Viničná7查尔斯大学细胞生物学系；科学院和查尔斯大学生物技术和生物医学中心（BIOCEV），Průmyslová595，25242，Vestec v Prahy，捷克共和国。
²Medbase，美国北卡罗来纳州教堂山。
^三捷克共和国布尔诺市布尔诺科技大学中欧技术学院。
⁴捷克共和国布拉格查理斯大学第三医学院内科。
⁵捷克共和国布拉格查尔斯大学第一医学院肿瘤系和综合大学医院。
⁶印度特兰加纳海得拉巴阿育吠陀分子模型。
⁷肿瘤可塑性实验室，英国伦敦国王学院盖伊校区细胞和分子生物物理学Randall分部。电子地址：victoria.sanz_moreno@kcl.ac.uk。
⁸捷克共和国布拉格维尼奇纳7号查尔斯大学细胞生物学系；科学院和查尔斯大学生物技术和生物医学中心（BIOCEV），Průmyslová595，25242，Vestec v Prahy，捷克共和国。电子地址：jan.brabek@natur.cuni.cz。

PMID： 28670628
预防性维修识别码： PMC5482322
内政部： 2016年10月10日/j.trecan.2017.04.008

摘要

在实体癌中，侵袭和转移占死亡率的90%以上。然而，在目前的抗癌治疗库中，缺少一类特定的抗侵袭和抗转移药物。在这里，我们创造了一个术语“迁移抑制剂”，用于干扰所有癌症细胞侵袭和转移模式的药物，以将这类药物与主要针对细胞增殖的传统细胞抑制药物区分开来。我们将肌动蛋白聚合和收缩性定义为迁移抑制剂的靶机制，并对候选迁移抑制剂进行了综述。对这些抗转移药物进行严格评估是有必要的，因为它们可能为实体癌的治疗确定新的选择。

关键词：收缩性；入侵；转移；迁移静力学；实体癌；治疗。

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数字

图1
癌细胞侵袭的可塑性。当利用变形虫或间充质侵袭模式时，癌细胞可以集体或作为单个细胞侵袭。以一种模式侵入的细胞可以经历间充质-间充质或间充质模式（分别为MAT和AMT），以响应当前条件和细胞外基质（ECM）内的信号。侵袭的可塑性通过与非癌细胞的相互作用进一步调节，这些细胞参与信号通路。肿瘤相关巨噬细胞（TAM）产生前侵袭性细胞因子，直接影响侵袭并维持近端成纤维细胞的癌相关表型。这些癌相关成纤维细胞（CAF）重新排列ECM的纤维，从而促进癌细胞侵袭。Rho/Rho-kinase（ROCK）通路对许多这些相互作用至关重要，因此，其抑制作用下调癌细胞侵袭（有关更多详细信息，请参阅正文）。

图2
关键数据：Migrastatics的靶机制。细胞侵袭受到各种细胞外刺激的影响，并包含许多信号通路，这些通路最终调节肌动球蛋白收缩性和肌动蛋白聚合，这是驱动细胞迁移的两个基本机制。由于调节细胞侵袭的信号通路是高度冗余的，对这些通路中任何一种的抑制都可以被克服，并将通过被抑制的通路从另一个信号回路产生耐药性。因此，迁移抑制剂应以基本机制（细胞收缩性和肌动蛋白聚合）为靶点，以有效抑制细胞入侵。

图3
肌动球蛋白收缩性调节因子是Migrastatics的靶点。Rho-激酶（ROCK）介导肌球蛋白轻链（MLC）的磷酸化，直接增强收缩性。此外，ROCK和强直性肌营养不良激酶相关的CDC42-结合激酶（MRCK）磷酸化，从而抑制MLC磷酸酶（MLCP），从而抵消MLC磷酸化。因此，靶向ROCK或MRCK的药物是有效迁移抑制剂的候选药物，因为它们可以抑制肌动球蛋白的收缩性，这是所有细胞侵袭模式所必需的。候选药物用蓝色表示，而肌动球蛋白收缩力增强剂用红色表示。

图4
Migrastatics的潜在候选药物。靶向肌动蛋白细胞骨架的药物是抑制细胞侵袭的合适候选药物，因为它们同时损害变形体和间充质细胞的侵袭。描述了选择的迁移酶抑制剂组。干扰肌动蛋白动力学的药物包括肌动蛋白细胞骨架稳定药物（细胞松弛素、latrunculins和geodiamonolide H）和肌动蛋白丝状稳定药物（茉莉花素内酯、chondramide和葫芦素）。TR100是一种原肌球蛋白抑制剂，通过影响肌动蛋白细胞骨架的稳定性而破坏其细胞骨架。其他药物以肌动球蛋白收缩性为靶点，如布利司他丁（非肌肉肌球蛋白II的抑制剂）或靶向参与肌动球酶收缩性调节的激酶的抑制剂（如Y-27632、BDP5290、CCT129254或AT13148）。强调激酶抑制剂组是因为它们具有抑制细胞侵袭的潜力体内实验。有关某些药物的更多详细信息，请参阅正文。

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