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.2017年5月；18(5):285-298.
doi:10.1038/nrm.2017.7。 Epub 2017年2月22日。

生物分子凝聚物：细胞生物化学的组织者

萨勒曼·F·巴纳尼 1, Hyun O Lee先生 2, 安东尼·海曼 2, 迈克尔·K·罗森 1
附属公司
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生物分子凝聚物：细胞生物化学的组织者

萨勒曼·F·巴纳尼等。 Nat Rev Mol细胞生物学. 2017年5月.

摘要

生物分子浓缩物是真核细胞中的微米级隔间，缺乏周围的膜，但具有浓缩蛋白质和核酸的功能。这些缩合物参与了多种过程，包括RNA代谢、核糖体生物生成、DNA损伤反应和信号转导。最近的研究表明，由多价大分子相互作用驱动的液-液相分离是生物分子缩合物的重要组织原理。有了这个物理框架，现在就可以解释这些重要结构的组装、组成、物理特性以及生化和细胞功能是如何调节的。

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数字

图1。
图1.真核细胞中的生物分子缩合物
A） 真核细胞的细胞核、细胞质和膜中大量凝集物的示意图。一些隔间仅出现在特定的单元类型中，但此处显示的是完整性。例如，Balbiani小体和生殖颗粒是生殖细胞特有的（绿色），RNA转运颗粒和突触密度见于神经元细胞类型（粉红色）。有关单个冷凝液的更多信息，请参阅补充信息S6（表）。B）秀丽隐杆线虫胚芽颗粒，即P颗粒，是核周凝结物，其行为类似于液体。剪切力下P颗粒实时延时成像的蒙太奇（箭头，左上）。P颗粒在细胞核周围变形、滴落并相互融合（中间的圆形结构用白色勾勒出来）（根据Brangwyne等人2009年的许可改编的图）。另请参阅补充信息S1–S4（电影）。时间点：0s、21s、32s、36s、46s。
图2。
图2.经历液-液相分离的合成和自然系统中多价相互作用的不同模式
A） （左）Nephrin包含三个磷酸化Tyr（pTyr）基序（蓝色小圆圈），它们与Nck上的SH2结构域（深蓝色）相互作用。Nck还包含三个SH3结构域（蓝色），与神经Wiskott-Aldrich综合征蛋白（N-WASP）中的大量富含脯氨酸基序（PRM）（粉红色）结合。（右）工程多价模型系统，由多个SH3或SUMO结构域（蓝色）组成，与含有多个富含脯氨酸或SUMO相互作用的多价配体配对，分别为基序、PRM或SIM（粉红色）。有关详细信息，请参阅。B） Edc3通过其YJefN结构域（绿色矩形）二聚化，并通过其LSm结构域（蓝色）与Dcp2中富含亮氨酸的螺旋基序（紫色三角形）结合。有关详细信息，请参阅。C） 恐核蛋白（NPM1）通过其寡聚结构域（绿色三角形）组装成五聚体，并通过其带负电荷的酸性束（粉红色矩形）与含有带正电荷的富氩线性基序（R基序）（蓝色矩形）的蛋白质结合。NPM1还可以通过其核苷酸结合域（未显示）与潜在多价核酸结合。有关详细信息，请参阅。D） RNA结合蛋白PTB通过其RNA识别基序（蓝色方块）与RNA中的UCUCU束相互作用（通过AAAA连接子连接）。有关详细信息，请参阅。E） 通过芳香族残基和碱性残基之间的阳离子-π相互作用形成的内在无序区域（IDR）的关联，如DDX4。F） 酸性和碱性束之间的有图案的分子间静电相互作用，如Nephrin胞内结构域（NICD）和带正电荷的伙伴之间的相互作用，例如增压GFP（scGFP）。G） 单个分子物种中酸性和碱性束之间的模式静电相互作用，如P颗粒蛋白Laf1。H） 多肽中β链之间的多肽骨架相互作用，如FUS和hnRNPA1/2,,,.I）相图是聚合多价组分中存在的模块浓度的函数，对冷凝液的形成至关重要。相分离将通过增加组分A的细胞浓度来促进。J）通过增加A和/或B的化合价或A和B之间的亲和力来增加临界浓度来调节冷凝物的形成。有效化合价可以通过第三种相互作用组分的存在来增加，如插图所示。K） 通过降低组分A的固有溶解度来调节冷凝液的形成。随着分子A的溶解度降低，低浓度的A可能会发生相分离。
图3。
图3.生物分子冷凝液成分控制模型
构成缩合物支架的多价分子包含互补模块（蓝色和黄色，例如分别为小泛素相关修饰（SUMO）结构域和SUMO相互作用基序），其允许支架的组装形成相分离结构（大圆圈）。本例中的客户分子具有与支架组分互补但价较低的相互作用模块，并通过与支架中的自由同源位点结合而被招募到结构中（由于其中一个模块的化学计量过量）。A） 含有蓝色模块的支架组分的化学计量过剩产生游离蓝色支架部位。包含黄色模块的客户可以通过绑定到脚手架-脚手架交互未占用的蓝色脚手架站点来招募到身体。B） 含有黄色模块的脚手架组件的化学计量过剩产生自由黄色脚手架部位。包含蓝色模块的客户可以通过绑定到黄色脚手架站点（脚手架-脚手架交互未占用）来招募到身体。C） 当黄色脚手架模块的化学计量过量时（但当蓝色脚手架过量时（未显示）），蓝色客户端的高价促进了该客户端的更强招募。图经Banani，S.F.许可修改。等.细胞(2016).
图4。
图4.生物分子冷凝液的材料性质变化
由本征无序区域（IDR）组成的冷凝液具有成熟的倾向，其性质从液态变为固态。最初，凝聚相中的组分只表现出瞬态相互作用，缺乏明显的顺序。因此，分子自由重排（并与周围溶液交换），分子动力学可以描述为液体动力学。随着时间的推移，液体变得更像固体。如文中所述，已经提出了这种“硬化”的几种潜在机制以及伴随而来的分子动力学下降。简言之，这些可能包括淀粉样纤维的成核和伸长、动力学捕获到无定形玻璃中（“玻璃化”）或无序多肽的缠结。依赖ATP的机制，如伴侣蛋白和解聚酶，预计会对这些过程起作用（不依赖ATP的其他机制也可能起类似作用）。
图5。
图5.形成生物分子冷凝液的功能后果
A） 浓缩缩合物中的反应物可以提高反应动力学和特异性。显示了具有两种替代底物的酶。在浓缩相（黑圈）内，将酶与其底物之一进行配色，可加快与底物的反应速度。此外，排除替代途径的底物可以引导特定反应在冷凝液中发生。B） 细胞体物理性质的变化会影响反应动力学。例如，通过纤维形成（或其他成熟机制，见正文）增加细胞体的粘度，可能会减缓分子扩散，降低反应动力学。C） 冷凝液中的固定分子可以防止涉及本体相中的伴侣的反应。这可以通过各种途径控制底物通量。D） 体相中基本冷凝组分的浓度被限制在相分离阈值（由分子的溶解度极限定义）。因此，尽管表达或降解出现波动，但仍可以保持这些组分在体相中的浓度。
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