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.2017年3月1日；140(3):792-803.
doi:10.1093/brain/aww349。

阿尔茨海默病病程中小胶质细胞激活的早期和晚期峰值

甄凡 1, 大卫·J·布鲁克斯 1 2, 阿伦·奥凯洛 1, 保罗·爱迪生 1
附属公司

阿尔茨海默病病程中小胶质细胞激活的早期和晚期峰值

甄凡等。 大脑. .

摘要

淀粉样β沉积、神经炎症和tau缠结的形成都在阿尔茨海默病中起重要作用。我们假设在阿尔茨海默病病程早期存在小胶质细胞活化，在早期，小胶质细胞可能试图修复损伤，而在疾病后期，这些小胶质细胞无效，并产生促炎细胞因子，导致渐进性神经元损伤。在这项纵向研究中，我们评估了轻度认知障碍受试者小胶质细胞激活的时间特征及其基线和随访时纤维淀粉样蛋白负荷之间的关系，并与阿尔茨海默病受试者进行了比较。30名年龄在54至77岁之间的受试者（8名轻度认知障碍、8名阿尔茨海默病和14名对照）接受了11C-（R）PK11195、11C-PIB正电子发射断层扫描和磁共振成像扫描。患者在14±4个月后进行随访。使用感兴趣区域和统计参数映射分析来确定纵向变化。进行单受试者分析，以评估随时间变化的个体化病理变化。使用生物参数映射评估体素水平上小胶质细胞激活水平和淀粉样蛋白沉积之间的相关性。我们证明，与对照组相比，轻度认知障碍组的基线和随访小胶质细胞激活分别增加了41%和21%。在14个月的轻度认知障碍队列中，小胶质细胞活化纵向减少18%，这与纤维淀粉样蛋白负荷轻度升高有关。轻度认知障碍患者的小胶质细胞活化和淀粉样蛋白沉积的皮层簇在空间上重叠。与对照组相比，阿尔茨海默病患者的基线小胶质细胞激活增加了36%。纵向来看，阿尔茨海默病患者的小胶质细胞激活增加。总之，这是第一个纵向正电子发射断层扫描研究，评估轻度认知障碍和阿尔茨海默病患者小胶质细胞激活的纵向变化。我们发现轻度认知障碍受试者的小胶质细胞激活最初呈纵向减少，而阿尔茨海默病受试者表现出小胶质细胞活化增加。这可能反映出轻度认知障碍中激活的小胶质细胞最初可能采用保护性激活表型，随后随着疾病进展和淀粉样蛋白清除失败而转变为致死性促炎表型。因此，我们推测在阿尔茨海默病的发病轨迹中可能存在两个小胶质细胞激活高峰；早期的保护峰和后期的促炎峰。如果是这样的话，针对促炎表型的抗小胶质细胞药物在疾病的后期将是最有益的。

关键词：阿尔茨海默病；淀粉样蛋白成像；小胶质细胞活化；轻度认知障碍；神经病理学。

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数字

图1
图1
MCI受试者基线和随访小胶质细胞激活之间的SPM分析。(A类)配对t吨-所有MCI受试者基线和随访小胶质细胞激活之间的测试SPM分析。(B类)配对t吨-淀粉样蛋白阳性受试者基线和随访小胶质细胞激活之间的测试SPM分析。(C类)配对t吨-在淀粉样蛋白阴性受试者中测试基线和随访小胶质细胞激活之间的SPM分析。补充表2详细说明了坐标及其统计结果。
图2
图2
纵向变化11C-（R）PK11195 BP和11基线检查和随访时MCI受试者与对照组的C-PIB比较。(A类和B类)显著增加的集群11MCI受试者基线和随访时的C-（R）PK11195 BP分别与健康对照组比较，体素阈值相同P（P）<0.01和50个体素的范围阈值。(C类和D类)集群显著增加11基线检查和随访时MCI受试者与健康对照者的C-PIB比较(P（P）<0.0001和200个体素的范围）。补充表3详细说明了坐标及其统计结果。(E类和F类)的3D强度T图11C-（R）PK11195 BP和11基线和随访时两名MCI个体受试者的C-PIB比率。表面图显示小胶质细胞活化显著增加(左边)淀粉样沉积(正确的)对照组在基线检查和随访时叠加在3D矩阵上。
图3
图3
基于体素的相关性11C-（R）PK11195 BP和11C-PIB摄取。小胶质细胞激活和淀粉样蛋白沉积之间的BPM阳性相关性叠加在SPM呈现的脑图像上，以及MCI和阿尔茨海默病队列中矢状面BPM相关性的3D强度T图。(A类和B类)之间的正相关性11C-PIB比率和11MCI受试者基线和随访时的C-（R）PK11195 BP，聚类阈值分别为P（P）<0.05，范围阈值为50个体素。(C类和D类)之间的正相关性11C-PIB比率和11阿尔茨海默病患者基线和随访时C-（R）PK11195 BP的聚类阈值分别为P（P）<0.05，范围阈值为50个体素。补充表4详细说明了重要集群。
图4
图4
阿尔茨海默病轨迹中小胶质细胞激活双峰的假设模型。顶部：阿尔茨海默病病程中小胶质细胞形态学变化的假设模型，分支小胶质细胞转化为抗炎（保护性）小胶质细胞表型和促炎（毒性）小胶质瘤表型。底部：小胶质细胞激活与使用正电子发射断层扫描检测到的其他生物标记物相关，其中阿尔茨海默病轨迹中存在两个小胶质细胞活化峰值。修改自Jack等。(2010).
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