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比较研究
.2017年6月;65(6):1875-1890.
doi:10.1002/hep.29041。 Epub 2017年4月18日。

PNPLA3 I148M变异体调节人肝星状细胞的成纤维表型

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比较研究

PNPLA3 I148M变异体调节人肝星状细胞的成纤维表型

弗朗西丝卡·弗吉尼亚·布鲁西等。 肝病学. 2017年6月.

摘要

patatin-like磷脂酶结构域包含3(PNPLA3)的基因多态性I148M与肝脂肪变性及其进展为脂肪性肝炎、纤维化和癌症密切相关。肝星状细胞(HSC)是肝纤维化发展的关键参与者,但PNPLA3及其变体I148M在这一过程中的作用尚不清楚。在这里,我们分析了PNPLA3在人类HSC激活过程中的表达,从而探讨了PNPLA3变体如何影响肝纤维化。我们发现PNPLA3基因和蛋白的表达在激活早期增加,在完全激活的HSC中保持升高(P<0.01)。敲除PNPLA3显著降低促纤维化蛋白α-平滑肌肌动蛋白(P<0.05)。原发性人类I148M HSC表现出明显较高的促炎细胞因子的表达和释放,如趋化因子(C-C基序)配体5(P<0.01)和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(P<0.001),从而促进免疫细胞的迁移(P<0.05)。原发性I148M HSC表现出视黄醇降低(P<0.001),但脂滴含量升高(P<0.0001)。与此相一致,稳定过度表达I148M的LX-2细胞表现出增殖和迁移增强,视黄醇降低,并取消了视黄醇X受体/视黄醇A受体的转录活性,但脂滴增多。敲除I148M PNPLA3(P<0.001)也降低趋化因子(C-C基序)配体5和胶原蛋白1α1的表达(P<0.05)。值得注意的是,I148M细胞表现出过氧化物酶体增殖物激活的受体γ转录活性降低,这种作用归因于c-Jun N-末端激酶增加,从而通过丝氨酸84磷酸化抑制过氧化物酶体增殖物激活的受体γ,并促进激活蛋白1转录。相反,c-Jun N末端激酶抑制剂SP600125和过氧化物酶体增殖物激活受体γ激动剂罗格列酮降低激活蛋白1启动子活性。

结论:这些数据表明,PNPLA3是HSC激活所必需的,其基因变体I148M增强了HSC的促纤维化特征,为携带I148M变体的患者带来更高的进展风险和肝病严重程度提供了分子机制。(《肝病学》2017;65:1875-1890)。

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