White matter damage and glymphatic dysfunction in a model of vascular dementia in rats with no prior vascular pathologies

doi:10.1016/j.neurobiolaging.2016.11.002

.2017年2月：50:96-106。

doi:10.1016/j.neurobiolaging.2016.11.002。 Epub 2016年11月19日。

无血管病变的血管性痴呆大鼠模型的白质损伤和内分泌功能障碍

附属公司

¹美国密歇根州底特律亨利福特医院神经病学研究；美国密歇根州罗切斯特奥克兰大学物理系。
²美国密歇根州底特律亨利福特医院神经病学研究。
^三美国密歇根州底特律亨利·福特医院生物统计学和流行病学研究。
⁴公共卫生科学，亨利·福特医院，美国密歇根州底特律。
⁵美国密歇根州底特律亨利福特医院神经病学研究；天津医科大学总医院天津老年医学院老年科。电子地址：jieli@neuro.hfh.edu。

PMID： 27940353
预防性维修识别码：项目经理5209254
内政部： 2016年10月10日/j.neurobiolaging.2016.11.002

无血管病变的血管性痴呆大鼠模型的白质损伤和内分泌功能障碍

普尼马·文卡特等。神经生物老化. 2017年2月.

.2017年2月：50:96-106。

doi:10.1016/j.neurobiolaging.2016.11.002。 Epub 2016年11月19日。

作者

普尼马·文卡特¹, 迈克尔·肖普¹, 亚历克斯·扎查雷克², 崔成成², 李章², 李清江², 梅露^三, 塔兰·张⁴, 刘梦倩², 陈洁丽⁵

附属公司

¹美国密歇根州底特律亨利福特医院神经病学研究；美国密歇根州罗切斯特奥克兰大学物理系。
²美国密歇根州底特律亨利福特医院神经病学研究。
^三美国密歇根州底特律亨利·福特医院生物统计学和流行病学研究。
⁴公共卫生科学，亨利·福特医院，美国密歇根州底特律。
⁵美国密歇根州底特律亨利福特医院神经病学研究；天津医科大学总医院天津老年医学院老年科。电子地址：jieli@neuro.hfh.edu。

PMID： 27940353
预防性维修识别码：项目经理5209254
内政部： 2016年10月10日/j.neurobiolaging.2016.11.002

摘要

我们使用多发性微梗死（MMI）模型，研究了退休饲养大鼠（RB）血管性痴呆的认知功能、轴突/白质（WM）变化和淋巴功能。MMI模型导致认知能力显著下降（p<0.05），从2周开始随着年龄的增长而恶化，这种情况持续到MMI后至少6周。与年龄匹配的对照组相比，接受MMI的RB大鼠表现出显著的轴突/WM损伤，表现为髓鞘厚度、少突胶质前体细胞数量、轴突密度、皮质和纹状体突触蛋白表达、皮质神经元分支以及皮质和海马的树突棘密度降低。MMI引起血管周围间隙的显著扩张以及血管周围水通道蛋白-4表达降低所指示的水通道功能障碍。MMI诱导的淋巴液功能障碍，脑脊液通过血管旁通路延迟渗入脑实质，以及大脑废物清除延迟。RB大鼠的MMI模型降低水通道蛋白-4并诱导glymphatic功能障碍，这可能在MMI诱导的轴突/WM损伤和认知缺陷中发挥重要作用。

关键词：水通道蛋白-4；Glymphatic系统；多发性微梗死；血管性痴呆；白色物质。

PubMed免责声明

数字

**图1。MMI诱导RB大鼠轴突/WM损伤**
A）免疫组织化学定量区域示意图；RB大鼠MMI在MMI后早期诱导WM明显稀疏。与持续至MMI后6周的RB对照大鼠相比，RB大鼠MMI诱导胼胝体和纹状体WM束中B）轴突显著损伤-Belschowsky银染和C）髓鞘损伤-Luxol固蓝；D）量化数据。

**图2。电镜下-MMI诱导RB大鼠轴突/WM明显损伤**
A）与对照大鼠相比，RB大鼠MMI可显著降低髓鞘厚度，增加脱髓鞘轴突数量和胼胝体G比率；B）量化数据。

**图3。MMI导致认知缺陷，随着年龄的增长而恶化**
MMI会导致记忆丧失，与年龄匹配的对照组相比，随着年龄的增长，记忆丧失会加剧。A）短时记忆-新奇物体识别测试；长期记忆或测试；焦虑样行为和探索性活动开放式场地测试。RB大鼠和非幼年大鼠的B-D）MMI导致显著的空间学习和记忆障碍。

**图4。MMI降低RB大鼠OPCs和突触素的表达**
与RB对照大鼠相比，RB大鼠MMI显著降低胼胝体和纹状体中A）少突胶质祖细胞的数量（NG2染色）；B）皮层和纹状体中的突触蛋白表达（突触体素），持续到MMI后6周。

**图5。高尔基染色**
A）与持续到MMI后6周的RB对照大鼠相比，RB大鼠的MMI显著降低了皮层神经元分支，降低了B）皮层和C）海马棘密度。

**图6。MMI诱导RB大鼠水通道和泌乳功能障碍**
A） RB大鼠MMI导致血管周围间隙扩张。B） RB大鼠MMI显著降低脑血管周围AQP-4的表达，这种水通道功能障碍持续到MMI后6周。AQP-4缺失与认知功能障碍显著相关。RB大鼠的C-D）MMI通过血管旁通路显著延迟CSF的穿透和清除。

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