Crystal Structure of the Human Cannabinoid Receptor CB1

doi:10.1016/j.cell.2016.10.004

.2016年10月20日；167（3）：750-762.e14。

doi:10.1016/j.cell.2016.10.004。

人大麻素受体CB的晶体结构₁

附属公司

¹上海理工大学人类研究所，上海，201210，中国；中国科学院生物物理研究所生物大分子国家实验室，北京100101。
²美国马萨诸塞州波士顿东北大学药物科学系和化学与化学生物学系药物发现中心，邮编02115。
^三中国科学院生物物理研究所生物大分子国家实验室，北京100101。
⁴美国加利福尼亚州洛杉矶市南加州大学桥梁研究所生物科学与化学系，邮编：90089。
⁵上海理工大学人类研究所，上海，201210，中国。
⁶美国佛罗里达州朱庇特斯克里普斯研究所分子治疗学和神经科学系。
⁷加利福尼亚大学圣地亚哥分校，美国加利福尼亚州拉霍拉市，邮编92093。
⁸中国科学院上海药物研究所中国科学院受体研究重点实验室，上海201203。
⁹GPCR联盟，美国加利福尼亚州圣马科斯92078。
¹⁰美国佛罗里达州朱庇特斯克里普斯研究所分子治疗学和神经科学系，邮编：33458。电子地址：lbohn@scripps.edu。
¹¹美国马萨诸塞州波士顿东北大学药物科学系和化学与化学生物学系药物发现中心02115电子地址：a.makriyannis@northestern.edu。
¹²上海理工大学人类研究所，上海，201210，中国；美国加利福尼亚州洛杉矶市南加州大学桥梁研究所生物科学与化学系，邮编：90089。电子地址：stevens@shanghaitech.edu.cn。
¹³上海理工大学人类研究所，上海，201210，中国；中国科学院生物物理研究所生物大分子国家实验室，北京100101。电子地址：liuzhj@shanghaitech.edu.cn。

PMID： 27768894
预防性维修识别码： PMC5322940
内政部： 2016年10月10日/j.cell.2016.10.004

人大麻素受体CB的晶体结构₁

田华等。单元格. 2016.

.2016年10月20日；167（3）：750-762.e14。

doi:10.1016/j.cell.2016.10.004。

附属公司

¹上海理工大学人类研究所，上海，201210，中国；中国科学院生物物理研究所生物大分子国家实验室，北京100101。
²美国马萨诸塞州波士顿东北大学药物科学系和化学与化学生物学系药物发现中心，邮编02115。
^三中国科学院生物物理研究所生物大分子国家实验室，北京100101。
⁴美国加利福尼亚州洛杉矶市南加州大学桥梁研究所生物科学与化学系，邮编：90089。
⁵上海理工大学人类研究所，上海，201210，中国。
⁶斯克里普斯研究所分子治疗学和神经科学系，美国佛罗里达州朱庇特33458。
⁷加利福尼亚大学圣地亚哥分校，美国加利福尼亚州拉霍拉市，邮编92093。
⁸中国科学院上海药物研究所中国科学院受体研究重点实验室，上海201203。
⁹GPCR财团，美国加利福尼亚州圣马科斯92078。
¹⁰美国佛罗里达州朱庇特斯克里普斯研究所分子治疗学和神经科学系，邮编：33458。电子地址：lbohn@scripps.edu。
¹¹美国马萨诸塞州波士顿东北大学药物科学系和化学与化学生物学系药物发现中心，邮编02115。电子地址：a.makriyannis@northestern.edu。
¹²上海理工大学人类研究所，上海，201210，中国；美国加利福尼亚州洛杉矶市南加州大学桥梁研究所生物科学与化学系，邮编：90089。电子地址：stevens@shanghaitech.edu.cn。
¹³上海理工大学人类研究所，上海，201210，中国；中国科学院生物物理研究所生物大分子国家实验室，北京100101。电子地址：liuzhj@shanghaitech.edu.cn。

PMID： 27768894
预防性维修识别码： PMC5322940
内政部： 2016年10月10日/j.cell.2016.10.004

摘要

大麻受体1（CB₁)是Δ的主要目标⁹-四氢大麻酚（THC）是大麻中的一种精神活性化学物质，具有广泛的治疗应用和悠久的娱乐使用历史。CB（断路器）₁被内源性大麻素类物质激活，是治疗疼痛、炎症、肥胖和药物滥用障碍的理想靶点。在这里，我们展示了人类CB的2.8Ω晶体结构₁在与稳定拮抗剂AM6538的配合物中，合成并表征了该结构研究。CB的结构₁-AM6538复合物揭示了受体的关键特征和拮抗剂结合的关键相互作用。结合功能研究和分子建模，该结构提供了对天然CB结合模式的深入了解₁配体，如THC和合成大麻素。这增强了我们对CB生理功能的分子基础的理解₁为下一代CB的设计提供了新的机会₁-目标药物。

关键词：AM6538；G蛋白偶联受体；THC；大麻素受体CB1；细胞信号；晶体结构；大麻；利莫那班；稳定拮抗剂。

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数字

**图1。CB的总体结构₁-AM6538综合体**
**（A）**CB侧视图₁-AM6538复合体。接收器以灰色卡通表示。配体AM6538，用绿色棒显示，划定了被N-末端环部分闭塞的结合口袋（红色）。由于未观察到电子密度，因此在实验晶体结构中未模拟硝酸根。细胞外环路（ECL）显示为棕色，细胞内环路显示为紫色。**（B）**细胞外侧俯视图。ECL2中的二硫键显示为黄色条。另请参见图S2和S3。

**图2。AM6538的合成与表征**
**（A）**化合物AM6538的合成程序。**（B）**饱和度[^三H] -在没有（对照）或存在利莫那班（100 nM）或AM6538（50 nM）的情况下进行CP55940结合分析表明，当在1小时结合分析中同时存在时，这两种拮抗剂都会导致放射性配体的特异性结合位移。**（C）**仅使用缓冲液（无）、利莫那班（100 nM）或AM6538（50 nM）预处理膜（37°C，6 h）后；在[^三H] -CP55940绑定，如B所述。**（D）**剩余结合百分比（B_最大值)根据（A）（同时）和（B）（预处理和清洗）中描述的条件检测。两种拮抗剂都降低了[^三H] -CP55940至~30%，在1小时结合试验期间同时培养。在预处理和冲洗条件下，利莫那班不会影响随后的放射性配体结合，而AM6538则继续竞争，尽管清洗了膜。参见图S1和表S1。

**图3。CB配体结合囊分析₁**
**（A）**CB中的关键残留物₁用于AM6538结合。AM6538（绿色碳）和CB₁参与配体结合的残基（teal碳）如棒状图所示。接收器以灰色卡通表示。**（B）**配体结合囊的形状。AM6538（绿色碳素）和ML056（棕色碳素）以棒状表示。**（C）**CB之间相互作用的示意图₁和AM6538。红色圆圈中的2,4-二氯苯基环称为臂1；蓝色圆圈中的4-脂肪链取代苯基环称为臂2；绿色圆圈中的哌啶-1-基氨基甲酰基被称为臂3。电子密度中未观察到的硝酸盐基团显示为灰色。**（D）**根据CB精细结构计算的电子密度图₁-AM6538复合体|图中显示了配体AM6538的Fo|-|Fc|omite图（蓝色网格）（轮廓为3σ）。另请参见图S3。

**图4。CB的比较₁、LPA₁和S1P₁结构特点**
**（A）**CB侧视图₁LPA的结构发散区₁（PDB ID:4Z34）和S1P₁（PDB ID:3V2Y）覆盖。液化石油气₁和S1P₁接收器显示在灰色卡通中。CB₁N末端环（红色）占据极性结合囊，与其他两个受体相比，螺旋I（红色螺旋）向外移动7º。CB的ECL3₁显示了螺旋VII（棕色螺旋）的三个螺旋圈延伸。**（B）**CB顶视图（A）旋转90°₁LPA的结构发散区₁（4Z34）和S1P₁（3V2Y）覆盖。CB（断路器）₁图中显示了ECL2（蓝色）与其他两个受体的保守构象，螺旋II移出2？（紫色螺旋）。**（C–E）**CB残基3.28的相互作用网络₁（K192），LPA₁（R124）和S1P₁（R120）。极性相互作用用黑色虚线表示。**（C）**CB（断路器）₁以灰色卡通显示，AM6538以绿色条显示，密钥残留物以蓝色条显示；**（D）**液化石油气₁以灰色卡通显示，ONO-9780307以紫蓝色条显示，密钥残留物以青色条显示；**（E）**第1页₁以灰色卡通显示，ML056以橙色条显示，密钥残留物以粉红色条显示。另请参见图S5。

**图5。CB中不同拮抗剂的对接₁晶体结构**
**（A）**CB（断路器）₁灰色表面显示了带有rimonabant（蓝色棍子）、otnabant（覆盆子棍子）和taranabant（棕色棍子）的装袋。**（B）**利莫那班、奥特纳班和塔拉那班的化学结构。红色/蓝色/绿色矩形突出显示了之前描述的手臂，称为手臂1/手臂2/手臂3（见图3C）。**（C）**利莫那班（蓝枝）、奥特纳班（覆盆子枝）和塔拉纳班（棕色枝）与CB的预计结合模式₁相互作用的残基显示在黄色棒中，H178显示在绿色棒中。另请参见图S4和表S2。

**图6。不同大麻素受体激动剂的对接位置**
**（A–F）**THC（粉红棒）的化学结构和预测结合姿势**（A）**，CP55940（洋红色条）**（B）**、安南酰胺（青色棒）**（C）**，2-AG（绿色棒）**（D）**，JWH-018（黄色条）**（E）**，WIN 55212-2（蓝色棒）**（F） ●●●●。（G）**预测CP55940绑定姿势的放大视图。CP55940以洋红色条显示，AM6538以绿色条显示，钥匙残留物以石板条显示。另请参见图S4和表S2。

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中的注释

药物设计：揭示大麻受体结构。
Crunkhorn S公司。 Crunkhorn S公司。 Nat Rev药物发现。2016年12月；15(12):822. doi:10.1038/nrd.2016.242。Epub 2016年11月18日。 Nat Rev药物发现。2016 PMID：27857139 没有可用的摘要。

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