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.2016年6月30日；534(7609):647-51.
doi:10.1038/nature18600。 Epub 2016年6月22日。

一种治疗KRAS突变型肺癌的组合策略

尤西比奥·曼查多, 苏珊·魏斯米勒, 约翰·莫里斯第四, 陈池超, 雷蒙娜·沃伦科德, 阿米亚·卢贾姆比奥, Elisa de Stanchina公司, 约翰·波里埃, 贾斯汀·盖纳, 瑞安·B·科克兰, 杰弗里·恩格曼, 查尔斯·鲁丁, 尼尔·罗森, 斯科特·W·洛

治疗KRAS突变型肺癌的组合策略

尤西比奥·曼查多等。 自然. .

摘要

靶向治疗KRAS突变型肺腺癌是临床肿瘤学的主要目标。事实证明，KRAS本身很难抑制，针对关键KRAS效应器的药物的有效性受到了补偿或平行通路激活的阻碍，这些通路限制了它们作为单一药物的功效。在这里，我们采用系统方法来确定曲美替尼的联合靶点，曲美替尼是一种经美国食品和药物管理局批准的MEK抑制剂，其作用于KRAS下游，通过丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）级联抑制信号传递。通过短发夹式RNA筛选，我们发现曲美替尼可引起涉及成纤维细胞生长因子受体1（FGFR1）的代偿反应，从而导致信号反弹和适应性耐药。因此，FGFR1的基因或药理抑制与曲美替尼联合使用会在体内外增强肿瘤细胞的死亡。这种代偿反应显示出明显的特异性：在KRAS突变的肺癌和胰腺癌细胞中，FGFR1占主导地位，但在KRAS野生型肺癌和KRAS变异的结肠癌细胞中未激活或涉及其他机制。重要的是，用曲美替尼治疗的KRAS突变肺癌细胞和患者肿瘤显示FRS2磷酸化增加，FRS2是FGFR激活的生物标记物；FGFR1抑制可消除这种增加，并与曲美替尼和FGFR抑制剂组合的敏感性相关。这些结果表明，FGFR1可以介导对曲美替尼的适应性耐药，并验证了一种治疗KRAS突变型肺癌的组合方法。

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数字

扩展数据图1
扩展数据图1。合成致命RNAi筛选确定不同MAPK信号效应器和FGFR1对KRAS突变肺癌细胞中MEK抑制的增敏作用
一，TRMPV-Neo载体的库特征和示意图。b条，合成致命RNAi筛选的示意图，用于识别KRAS突变肺癌细胞中曲美替尼的敏化剂。c在曲美替尼浓度增加的情况下培养的KRAS突变肺癌细胞系（H23、H460和H2030）的克隆形成分析。d日，在浓度增加的曲美替尼存在下对H23和H2030细胞进行4代的增殖测定。数据表示为两个独立重复的平均值。e（电子），用25 nM曲美替尼治疗48小时的KRAS突变肺癌细胞株的免疫印迹分析。f、 克，散点图显示了实验开始时重复之间每shRNA的标准化读取数的相关性(d日)并在不同的时间点在没有（左面板）或有（右面板）曲美替尼（25 nM）的情况下进行复制(e（电子）).小时，散点图显示了在H23细胞中，在不存在或存在曲美替尼（25nM）的情况下，对多西环素进行10次群体加倍后，文库中每个shRNA的相对丰度的倍数变化。两个shRNAFGFR1、CRAF、BRAF，以及ERK2号机组在曲美替尼处理的细胞中被鉴定为选择性耗竭。凝胶源数据见补充图1。
扩展数据图2
扩展数据图2。抑制FGFR1和不同MAPK信号效应器可降低曲美替尼治疗的KRAS突变肺癌细胞的增殖和生存能力
一，在用非靶向对照转导的H2030（上）和A549（下）细胞的竞争性增殖测定中荧光细胞的定量(任)或指示的shRNAs。数据表示为平均值（n=2）。未配对双尾t吨-测试。ns：不显著*P（P）<0.05时**P（P）<0.01.b条，用25 nM曲美替尼预处理不同时间的H23和H2030细胞的免疫印迹，然后用200 nM曲美替尼处理2小时。c，多西环素诱导shRNAs靶向转导H23细胞的免疫印迹加拿大皇家空军和BRAF公司并在所示时间内使用曲美替尼（25 nM）和多西环素治疗。用曲美替尼预处理H23细胞4天，然后用多西环素和曲美替尼加处理4天。d日，转导H23细胞的克隆形成试验BRAF、CRAF、ERK2和非靶向对照shRNAs，并与DMSO或曲美替尼（25 nM）培养10天。DMSO-（灰色条）和曲美替尼处理细胞（蓝色和红色条）的相对生长如图所示（右图）。数据表示为平均值±标准差（n=3）。凝胶源数据见补充图1。
扩展数据图3
扩展数据图3。ERK抑制剂SCH772984增强曲美替尼对KRAS突变肺癌细胞的抗增殖作用
一对用增加浓度的曲美替尼、ERK抑制剂SCH772984或其组合处理的H2030（上部）和H460（下部）细胞进行克隆形成试验。显示了H23、H2030和H460细胞中各浓度药物的抑制百分比（右）。数据表示为三个独立实验的平均值（n=3）。b条，用曲美替尼（25 nM）、SCH772984（500 nM）或其组合处理所示时间的H2030细胞的免疫印迹分析。用曲美替尼预处理H2030细胞4天，然后用SCH772984和曲美替尼加处理2天。c、用增加剂量的曲美替尼、ERK抑制剂SCH772984或其组合治疗10天的H23、H2030和H460细胞的细胞活力。数据表示为平均值±标准差（n=3）。抑制细胞增殖50%的曲美替尼浓度（GI50)在不存在或存在浓度增加的SCH772984（底部）的情况下计算。凝胶源数据见补充图1。扩展数据的源数据图3。
扩展数据图4
扩展数据图4。FGFR1信号的反馈激活导致KRAS突变肺癌细胞对曲美替尼的适应性耐药
一、KRAS突变肺癌细胞株H23和H2030经不同时间25 nM曲美替尼处理后的免疫印迹分析。b、 c、d，qRT-PCR用于FGFR1号机组和功能梯度2在A549中(b条)，H2030(c)和H460(d日)用曲美替尼处理指定时间的细胞。数据表示为标准化平均值FGFR1号机组和功能梯度2表达±标准差（n=3）。e（电子）用曲美替尼（25 nM）处理不同时间的A549、H2030和H358细胞的免疫印迹分析。（f），在用强力霉素诱导的非靶向对照物转导的A549、H358和H460细胞的竞争性增殖试验中荧光细胞的定量(任)或FGFR1号机组shRNA。数据表示为平均值±标准差（n=3）。克，qRT-PCR用于FGFR1号机组在用非靶向控制和FGFR1号机组shRNA。数据表示为标准化平均值FGFR1号机组表达±标准差（n=3）。小时，非靶向对照转导A549细胞竞争性增殖试验中荧光细胞的定量(任)或指示的shRNAs。数据表示为平均值±标准差（n=3）。我，qRT-PCR用于FGFR2、FGFR3、，和财务报告准则2在非靶控转导的A549细胞中，FGFR2、FGFR3和财务报告准则2shRNA。以归一化平均值表示的数据FGFR2、FGFR3、，和财务报告准则2表达±标准差（n=3）。b–d段，成对双尾t吨-测试。f–i，未配对双尾t吨-测试。ns：不显著*P（P）<0.05时**P（P）<0.01, ***P（P）<0.001, ****P（P）<0.0001. 凝胶源数据见补充图1。
扩展数据图5
扩展数据图5。曲美替尼诱导的FRS2磷酸化预测了对MEK和FGFR1联合抑制的敏感性
一，用强力霉素诱导的非靶向对照物转导的指示KRAS突变癌细胞系的竞争性增殖试验(任)或FGFR1号机组shRNA。数据表示为平均值±标准差（n=3）。b条用25 nM曲美替尼对一组肺（H1975、H1650、Ludlu-1、H1703和H1299）、胰腺（MIAPACA、PANC1）和大肠（SW620、SW480和DLD1）癌细胞株进行不同时间的治疗。用所示抗体对裂解液进行免疫印迹分析。c，散点图，说明FGFR1号机组曲美替尼治疗后人类肿瘤细胞系中shRNAs表达细胞和FRS2磷酸化折叠变化（n=15）。d日，表示人类癌症细胞系（n=15）中使用曲美替尼治疗12天后FRS2磷酸化的折叠变化。a、 d日，未配对双尾t吨-测试。c，双尾皮尔逊相关**P（P）<0.01, ***P（P）<0.001, ****P（P）<0.0001. 凝胶源数据见补充图1。
扩展数据图6
扩展数据图6。曲美替尼联合波那替尼协同抑制KRAS突变肺癌细胞的增殖
一、血清饥饿的H23（左面板）和3T3（右面板）细胞用增加浓度的波纳替尼预处理24小时（1、30、100和300 nM），然后用FGF2（50 ng/ml）刺激10分钟。显示了所示抗体的免疫印迹分析。b条用曲美替尼（25 nM）、波纳替尼（750 nM）或它们的组合处理H2030细胞的免疫印迹分析。细胞用曲美替尼预处理4天，然后用波那替尼和曲美替尼共处理2天。c，对H2030、A549、H2009和H460细胞进行克隆形成分析，这些细胞经增加浓度的曲美替尼、波那替尼或其组合处理，如图所示。d日图中显示了A549、H2009和H460细胞中每种浓度的曲美替尼、波那替尼或其组合的细胞生长抑制百分比。数据表示为三个独立实验的平均值（n=3）。e（电子）、曲美替尼与波那替尼在指定浓度下联合治疗的H23、H2030、A549、H2009和H460细胞的组合指数（CI）得分。每个CI得分代表至少三个独立实验的数据。凝胶源数据见补充图1。扩展数据的源数据图6。
扩展数据图7
扩展数据图7。不同的FGFR1抑制剂使鼠和人KRAS突变癌细胞对曲美替尼敏感
一，小鼠肺癌细胞系克隆形成试验喀斯特G12D系列和Trp53基因R270小时突变（KP细胞系）和人KRAS突变胰腺癌细胞系（MIAPACA和PANC1）。肿瘤细胞培养中加入了越来越高浓度的曲美替尼、波纳替尼或其组合，如图所示。b条显示了KP、MIAPACA和PANC1细胞中每种浓度的曲美替尼、波那替尼或其组合的细胞生长抑制百分比。数据表示为三个独立重复的平均值（n=3）。c在指定浓度下，曲美替尼与波那替尼联合治疗KP、MIAPACA和PANC1细胞的组合指数（CI）得分。每个CI得分代表至少三个独立实验的数据（n=3）。d日对单独或与FGFR1抑制剂BGJ398（1.5μM）或AZD4547（2μM）联合培养的H23、H2030和H460细胞进行克隆形成分析。e（电子），显示了在H23、H2030和H460细胞中单独或与BGJ398（1.5µM）或AZD4547（2µM。数据表示为三个独立重复的平均值（n=3）。扩展数据的源数据图7。
扩展数据图8
扩展数据图8。曲美替尼诱导的FRS2磷酸化的程度与人类癌细胞对曲美替尼和FGFR1联合抑制的敏感性相关
一点图显示了在一组KRAS突变型（n=15）和KRAS野生型（n=15）癌细胞系中使用AZD4547（2.5µM）治疗后对曲美替尼的敏感性增加。数据表示为两个独立重复的平均值（n=2）。b条散点图显示了在一组人类癌症细胞系中，用AZD4547（2.5µM）或波纳替尼（100 nM）治疗后曲美替尼敏感性增加的倍数与曲美替尼治疗后FRS2磷酸化的倍数变化之间的相关性。c，用曲美替尼（25 nM）治疗6天的一组人类癌细胞的免疫印迹分析。一，未配对双尾t吨-测试。b条，双尾皮尔逊相关。ns：不显著**P（P）<0.01, ***P（P）<0.001, ****P（P）<0.0001. 凝胶源数据见补充图1。
扩展数据图9
扩展数据图9。波那提尼可防止曲美替尼诱导的MAPK和PI3K信号的重新激活。曲美替尼治疗后KRAS突变肺癌细胞中不同RTK的上调
一，转导H2030的免疫印迹分析PTEN公司和非靶向对照shRNAs，并用曲美替尼（25 nM）治疗所示时间。b条、转染H2030（左）和H460（中）细胞的克隆形成试验PTEN公司和非靶向控制shRNAs。用单独的波纳替尼（300nM）或与所示浓度的曲美替尼组合处理细胞。H460细胞相对细胞生长的定量显示（右）。数据表示为两个独立实验的平均值。c，转导H2030的免疫印迹分析PTEN公司和非靶向对照shRNA，并用曲美替尼（25nM）单独或与波纳替尼（750nM）联合处理所示时间。PTEN抑制并不影响曲美替尼治疗后ERK信号传导或其抑制，而是激活AKT，更重要的是，减弱了波那替尼抑制曲美替尼诱导的pAKT升高的能力。d日AnnexinV/PI双重染色法，在所示时间（n=3）内，对用载体、曲美替尼（25 nM）单独或与波纳替尼（300 nM）或SCH772984（1µM）联合处理的H23细胞进行检测。e、 （f），qRT-PCR用于EGFR、MET，以及ERBB2号机组在H23中(e（电子）)和H2030(（f）)用曲美替尼处理细胞0、2和4天。数据表示为标准化平均值EGFR、MET，以及ERBB2号机组表达±标准差（n=3）。克，不同时间用25 nM曲美替尼处理H23细胞的免疫印迹分析。小时用500 nM或1µM的吉非替尼、克里唑替尼、CP-724714或阿法替尼预处理12小时，然后用EGF、HGF、NRG1或其组合（50 ng/ml）刺激10分钟，对血清饥饿的H2030细胞进行免疫印迹分析。b、 e、f，未配对双尾t吨-测试。ns：不显著*P（P）<0.05时**P（P）<0.01, ***P（P）<0.001. 凝胶源数据见补充图1。
扩展数据图10
扩展数据图10。KRAS突变肺癌细胞对MEK抑制剂曲美替尼无反应主要通过FGFR1信号的反馈激活介导
一，对单独或与500 nM克里唑替尼、吉非替尼、CP-724714、阿法替尼或300 nM波纳替尼联合使用增加浓度的曲美替尼处理的H23和H2030细胞进行克隆形成分析。显示了H23、H460和H2030细胞中各浓度药物的抑制百分比（右）。数据表示为至少两个独立实验的平均值（n=2）。b条在指定浓度下，曲美替尼与克里唑替尼、吉非替尼、CP-724714、阿法替尼和波那替尼联合治疗的H23、H460和H23细胞的组合指数（CI）得分。每个CI得分代表至少两个独立实验的数据（n=2）。c，用曲美替尼（25 nM）、克唑替尼（1µM）、吉非替尼（1µM）、CP-724714（1µM）和波纳替尼（750 nM）处理48小时的H23和H2030的免疫印迹。d日对用曲美替尼（25 nM）、克里唑替尼（1µM）、吉非替尼（1μM）、CP-724714（1μM）、波纳替尼（750 nM）或其组合处理的H2030进行所示时间的免疫印迹分析。细胞用曲美替尼预处理4天，然后用RTK抑制剂和曲美替尼共处理2天。凝胶源数据见补充图1。扩展数据的源数据图10。
扩展数据图11
扩展数据图11。FGFR1的抑制与曲美替尼联合抑制KRAS突变型肺肿瘤的生长
a、 b条，小鼠携带H23(一)或H2030(b条)用转导的异种移植物FGFR1号机组或非靶向对照shRNAs用载体或曲美替尼（3 mg/kg）治疗。对于H23异种移植物，显示了每个肿瘤的最佳反应瀑布图（n=8/组）(一). 对于H2030异种移植物，肿瘤体积显示为治疗后时间的函数。误差线表示平均值±标准误差（每组n≥4）(b条).c、携带A549和H2122异种移植瘤的小鼠以及JHU-LX55a患者衍生异种移植肿瘤用载体、曲美替尼（3 mg/kg）、波那替尼（30 mg/kg）或这两种药物联合治疗。图中显示了每个肿瘤的最佳反应的瀑布图。（每组n≥6个）。d日、携带A549异种移植物的小鼠的体重，并在指定时间内用载体、曲美替尼（3 mg/kg）、波那替尼（30 mg/kg）或两种药物联合治疗（每组n≥6）。e（电子）,喀斯特G12D系列;Trp53基因−/−用载体、曲美替尼（3mg/kg）、波那替尼（30mg/kg）或两者联合治疗肺腺癌基因工程小鼠7周。每个肿瘤在治疗7周后的反应呈瀑布状（n≥5）。（f）GEMM-KPC原位移植胰腺肿瘤组织的代表性苏木精和伊红染色弗洛克斯/+PDAC类有机物。给小鼠服用赋形剂、曲美替尼（3 mg/kg）、波那替尼（30 mg/kg）或这两种药物的组合。黑色星号表示坏死。克，对携带JHU-LX55a患者衍生异种移植物的小鼠的肿瘤组织进行免疫印迹分析，用载体、曲美替尼（3 mg/kg）、波纳替尼（30 mg/kg）或两种药物联合治疗18天。a–c，e，未配对双尾t吨-测试。ns：不显著*P（P）<0.05时**P（P）<0.01, ***P（P）<0.001, ****P（P）<0.0001. 凝胶源数据见补充图1。扩展数据的源数据图11。
图1
图1。MAPK信号效应器的抑制和FGFR1使KRAS突变的肺细胞对曲美替尼敏感
一，在载体或曲美替尼处理的H23细胞中，在对多西环素进行十次群体倍增后，库中每个shRNA的相对丰度。绘制了三次（载体）和两次（曲美替尼）重复的平均值。阳性和阴性对照包括靶向shRNAsRPA1型和CDK11A型（红圈）和肾素(REN公司)荧光素酶（绿圈）。b条，在用非靶向对照转导的H23细胞的竞争性增殖测定中荧光细胞的定量(任)或指示的shRNAs。数据表示为平均值（n=2）。ns：不显著*P（P）<0.05时**P（P）<0.01（非配对双尾t吨-测试）。c，不同时间用25 nM曲美替尼处理KRAS突变肺细胞的免疫印迹。d日，用强力霉素诱导的shRNA靶向转导H23细胞的免疫印迹ERK2号机组并在所示时间内使用曲美替尼（25 nM）和多西环素治疗。e（电子）用曲美替尼（25 nM）、SCH772984（500 nM）或它们的组合处理H23细胞的免疫印迹，时间如图所示。（f），用曲美替尼、ERK抑制剂SCH772984或其组合处理的H23细胞的克隆原性测定。（n=3）。克，不同时间用25 nM曲美替尼处理KRAS突变肺癌细胞的免疫印迹。凝胶源数据见补充图1。
图2
图2。FGFR1反馈激活介导KRAS突变肺细胞对曲美替尼的适应性耐药
一，qRT-PCR用于FGFR1号机组和功能梯度2在用曲美替尼处理H23细胞的指定时间内（n=3）。b条，不同时间用25 nM曲美替尼处理H23细胞的免疫印迹。c，用强力霉素诱导的shRNA靶向转导H23细胞的免疫印迹FGFR1号机组并在所示时间内使用曲美替尼（25 nM）和多西环素治疗。d日，用强力霉素诱导的非靶向对照物转导的H23和H2030细胞竞争性增殖试验中荧光细胞的定量(任)或FGFR1号机组shRNAs（n=3）。e（电子），转导H23细胞的克隆形成试验FGFR1号机组和非靶向对照shRNAs，并与二甲基亚砜或曲美替尼（25 nM）一起培养。DMSO-（灰色条）和曲美替尼处理细胞（蓝色和红色条）的相对生长如图所示（右侧）（n=3）。f、 克，H23中竞争性增殖试验中荧光细胞的定量(（f）)和指示的肺癌细胞(克)用强力霉素诱导的非靶向控制转导(任（Renilla））或指示的shRNAs（n=3）。一，成对双尾t吨-测试。d、 f、g，未配对双尾t吨-测试。以平均值±标准差ns表示的数据：不显著*P（P）<0.05时**P（P）<0.01, ***P（P）<0.001, ****P（P）<0.0001. 凝胶源数据见补充图1。
图3
图3。波那提尼与曲美替尼协同抑制KRAS突变肺细胞的增殖
一，用曲美替尼、波纳替尼或其组合处理的H23细胞的克隆原性测定。H23和H2030细胞中各浓度药物的抑制百分比如右图所示。数据表示为三个独立实验的平均值。b条用曲美替尼（25 nM）、波纳替尼（750 nM）或其组合处理H23细胞的免疫印迹。c点图显示了在一组KRAS突变型（n=15）和KRAS野生型（n=15）癌细胞系中，波那替尼（100 nM）治疗后对曲美替尼的敏感性增加。数据表示为两个独立重复的平均值。d日，定量转导H2030细胞的相对生长PTEN公司和非靶向对照shRNAs，并用波纳替尼（300 nM）和曲美替尼（1、5和25 nM）联合治疗。数据表示为两个独立重复的平均值。e（电子），用曲美替尼（25 nM）、波纳替尼（300 nM）、SCH772984（1µM）或其组合处理所示时间（n=3）的H23细胞中膜联蛋白V/PI双阳性细胞的定量。（f），量化单独或与500 nM克里唑替尼、吉非替尼、CP-724714、阿法替尼或300 nM波纳替尼联合治疗的H23细胞的相对生长（n=3）。克、用曲美替尼（25 nM）预处理4天的H23细胞的免疫印迹，然后单独或与克雷唑替尼（1µM）、吉非替尼（1μM）、CP-724714（1μM）和波纳替尼（750 nM）联合处理2天。c–f，未配对双尾t吨-测试。误差线表示平均值±标准差*P（P）<0.05时**P（P）<0.01, ***P（P）<0.001, ****P（P）<0.0001. 凝胶源数据见补充图1。图3的源数据。
图4
图4。FGFR1与曲美替尼联合抑制导致KRAS突变型肺癌的肿瘤消退
一、携带A549和H2122异种移植瘤和JHU-LX55a患者衍生异种移植肿瘤的小鼠的肿瘤体积，并用载体、曲美替尼（3 mg/kg）、波那替尼（30 mg/kg）或两种药物联合治疗指定时间。误差线表示平均值±标准误差（每个治疗组n≥6）。b、 c、d，肺的典型µCT图像喀斯特G12D系列;Trp53基因−/−用载体、曲美替尼（3mg/kg）、波那替尼（30mg/kg）或两者联合用药治疗转基因小鼠3周和7周。黄色箭头表示肺部肿瘤，红色星号表示心脏(b条). 显示了治疗三周后每个肿瘤的反应瀑布图。（每组n≥5）。(c). 显示了典型的苏木精和曙红染色。黑色星号表示坏死(d日).e（电子）GEMM-KPC原位移植胰腺肿瘤小鼠的Kaplan-Meier生存分析弗洛克斯/+PDAC类有机物，按b条（n≥4个/组）（log-rank检验）。a、 c，未配对双尾t吨-测试。ns：不显著*P（P）<0.05时**P（P）<0.01, ***P（P）<0.001, ****P（P）<0.0001. 图4的源数据。
图5
图5。曲美替尼诱导KRAS突变型肺肿瘤FGFR1信号转导
一IHC评估JHU-LX55a患者衍生异种移植物的肿瘤组织中的磷酸-FRS2、磷酸-ERK和磷酸-AKT。b条KRAS突变型肺腺癌患者的配对肿瘤活检（使用MEK抑制剂曲美替尼治疗前后）通过IHC评估磷酸化FRS2。
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    1. Barbie DA等。系统性RNA干扰表明致癌KRAS驱动的癌症需要TBK1。自然。2009;462:108–112.-项目管理咨询公司-公共医学
    1. Scholl C等。人类癌细胞中致癌KRAS依赖性和STK33抑制之间的合成致命相互作用。单元格。2009;137:821–834页。-公共医学
    1. Luo J等。全基因组RNAi筛查可识别与Ras癌基因的多种合成致命相互作用。单元格。2009;137:835–848.-项目管理咨询公司-公共医学

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