SRRM4 Drives Neuroendocrine Transdifferentiation of Prostate Adenocarcinoma Under Androgen Receptor Pathway Inhibition

doi:10.1016/j.eururo.2016.04.028

.2017年1月；71(1):68-78.

doi:10.1016/j.eururo.2016.04.028。 Epub 2016年5月11日。

雄激素受体途径抑制下SRRM4促进前列腺腺癌神经内分泌转分化

附属公司

¹加拿大温哥华不列颠哥伦比亚大学泌尿科学系温哥华前列腺中心。
²加拿大温哥华不列颠哥伦比亚大学泌尿科学系温哥华前列腺中心；加拿大伯纳比西蒙·弗雷泽大学计算科学学院。
^三加拿大温哥华不列颠哥伦比亚省癌症局实验治疗学系。
⁴美国纽约州纽约市威尔康奈尔医学院医学部。
⁵加拿大温哥华不列颠哥伦比亚大学泌尿科学系温哥华前列腺中心；加拿大温哥华不列颠哥伦比亚省癌症局实验治疗学系。
⁶加拿大温哥华不列颠哥伦比亚大学泌尿科学系温哥华前列腺中心；加拿大伯纳比西蒙·弗雷泽大学计算科学学院；高级基因组分析实验室，加拿大温哥华。电子地址：ccollins@prostatecentre.com。
⁷加拿大温哥华不列颠哥伦比亚大学泌尿科学系温哥华前列腺中心。电子地址：xdong@prostatecentre.com。

PMID： 27180064
内政部： 2016年10月10日/j.eururo.2016.04.028

雄激素受体途径抑制下SRRM4促进前列腺腺癌神经内分泌转分化

李一男（音）等。欧洲泌尿学. 2017年1月.

.2017年1月；71(1):68-78.

doi:10.1016/j.eururo.2016.04.028。 Epub 2016年5月11日。

附属公司

¹加拿大温哥华不列颠哥伦比亚大学泌尿科学系温哥华前列腺中心。
²加拿大温哥华不列颠哥伦比亚大学泌尿科学系温哥华前列腺中心；加拿大伯纳比西蒙·弗雷泽大学计算科学学院。
^三加拿大温哥华不列颠哥伦比亚省癌症局实验治疗学系。
⁴美国纽约州纽约市威尔康奈尔医学院医学部。
⁵加拿大温哥华不列颠哥伦比亚大学泌尿科学系温哥华前列腺中心；加拿大温哥华不列颠哥伦比亚省癌症局实验治疗学系。
⁶加拿大温哥华不列颠哥伦比亚大学泌尿科学系温哥华前列腺中心；加拿大伯纳比西蒙·弗雷泽大学计算科学学院；高级基因组分析实验室，加拿大温哥华。电子地址：ccollins@prostatecentre.com。
⁷加拿大温哥华不列颠哥伦比亚大学泌尿科学系温哥华前列腺中心。电子地址：xdong@prostatecentre.com。

PMID： 27180064
内政部： 2016年10月10日/j.eururo.2016.04.028

摘要

背景：神经内分泌前列腺癌（NEPC）是去势耐受性前列腺癌的一种侵袭性亚型，通常对雄激素受体途径抑制（ARPI）无反应，其诊断越来越多。

目标：了解NEPC是如何发展的，并确定驱动基因，为预防NEPC的治疗提供信息。

设计、设置和参与者：从两个独立队列的前列腺肿瘤中提取全转录组测序数据：Beltran队列包含27个腺癌和5个NEPC患者样本，而温哥华前列腺中心队列包含3个患者样本和9个患者来源的异种移植物。

干预：发明了一种新的生物信息学工具，即比较选择性剪接检测（COMPAS），用于分析RNA测序数据上的选择性RNA剪接。

结果测量和统计分析：COMPAS确定了NEPC发展的潜在驱动基因。对前列腺细胞和肿瘤模型进行生化和生物学验证。

结果和限制：据预测，超过66%的剪接事件受RNA剪接因子丝氨酸/精氨酸重复矩阵4（SRRM4）调控。体外和体内证据证实，一个SRRM4靶基因是RE1沉默转录因子（REST），是神经发生的主要调节因子。此外，SRRM4强烈刺激腺癌细胞表达NEPC生物标记物，ARPI加剧了这种作用。ARPI结合SRRM4诱导的腺癌细胞获得，呈现多细胞球形形态，对建立进展性NEPC异种移植物至关重要。TP53功能丧失进一步增强了SRRM4的作用。

结论：SRRM4推动了NEPC的发展。这些知识可能会指导针对NEPC的新疗法的开发。

患者总结：利用下一代RNA测序和我们新开发的生物信息学工具，我们确定了一种神经内分泌前列腺癌（NEPC）特异性RNA剪接特征，该剪接特征主要由丝氨酸/精氨酸重复矩阵4（SRRM4）控制。我们确认SRRM4推动NEPC进展，并建议SRRM4作为NEPC的潜在治疗靶点。

关键词：AR抑制；选择性RNA剪接；神经内分泌前列腺癌；SRRM4。

PubMed免责声明

中的注释

前列腺癌：SRRM4驱动NEPC进展。
凯尔西·R·。凯尔西·R·。 Nat Rev Urol公司。2016年7月；13(7):371. doi:10.1038/nrurol.2016.102。Epub 2016年6月1日。 Nat Rev Urol公司。2016 PMID：27245506 没有可用的摘要。
选择性剪接为前列腺小细胞神经内分泌癌提供了一种新的分子机制。
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