Retinal neurodegeneration may precede microvascular changes characteristic of diabetic retinopathy in diabetes mellitus

doi:10.1073/pnas.1522014113

.2016年5月10日；113（19）：E2655-64。

doi:10.1073/pnas.1522014113。 Epub 2016年4月25日。

视网膜神经变性可能先于糖尿病视网膜病变特征的微血管改变

附属机构

¹爱荷华大学眼科Stephen A.Wynn视力研究所，爱荷华州爱荷华市，IA 52242；michael-abramoff@uiowa.edu。
²荷兰阿姆斯特丹AZ 1105阿姆斯特丹大学学术医学中心眼科；michael-abramoff@uiowa.edu。
^三爱荷华大学眼科Stephen A.Wynn视力研究所，爱荷华州爱荷华市，IA 52242；
⁴荷兰阿姆斯特丹AZ 1105阿姆斯特丹大学学术医学中心眼科；
⁵荷兰阿姆斯特丹AZ 1105阿姆斯特丹大学学术医学中心全球健康系；
⁶荷兰鹿特丹3011 BH Oogziekenhuis Rotterdam；
⁷荷兰阿姆斯特丹AZ 1105阿姆斯特丹大学学术医学中心内分泌系；
⁸爱荷华大学爱荷华生物医学成像研究所，爱荷华市，IA 52242；爱荷华大学电气与计算机工程系，爱荷华市，IA 52242；
⁹荷兰阿姆斯特丹AZ 1105阿姆斯特丹大学学术医学中心眼科；阿姆斯特丹大学学术医学中心生物医学工程与物理系，荷兰阿姆斯特丹，邮编1105；
¹⁰爱荷华大学眼科Stephen A.Wynn视力研究所，爱荷华州爱荷华市，IA 52242；爱荷华大学爱荷华生物医学成像研究所，爱荷华市，IA 52242；爱荷华大学电气与计算机工程系，爱荷华市，IA 52242；爱荷华州爱荷华城VA医疗系统，爱荷华市，IA 52246；爱荷华大学生物医学工程系，爱荷华市，IA 52242michael-abramoff@uiowa.edu。

PMID： 27114552
预防性维修识别码：项目经理4868487
内政部： 10.1073/pnas.1522014113

视网膜神经变性可能先于糖尿病视网膜病变特征的微血管改变

埃利奥特·H·桑等。美国国家科学院程序. 2016.

.2016年5月10日；113（19）：E2655-64。

doi:10.1073/pnas.1522014113。 Epub 2016年4月25日。

附属机构

¹爱荷华大学眼科Stephen A.Wynn视力研究所，爱荷华州爱荷华市，IA 52242；michael-abramoff@uiowa.edu。
²荷兰阿姆斯特丹AZ 1105阿姆斯特丹大学学术医学中心眼科；michael-abramoff@uiowa.edu。
^三爱荷华大学眼科Stephen A.Wynn视力研究所，爱荷华州爱荷华市，IA 52242；
⁴荷兰阿姆斯特丹AZ 1105阿姆斯特丹大学学术医学中心眼科；
⁵荷兰阿姆斯特丹AZ 1105阿姆斯特丹大学学术医学中心全球健康系；
⁶荷兰鹿特丹3011 BH Oogziekenhuis Rotterdam；
⁷荷兰阿姆斯特丹AZ 1105阿姆斯特丹大学学术医学中心内分泌系；
⁸爱荷华大学爱荷华生物医学成像研究所，爱荷华市，IA 52242；爱荷华大学电气与计算机工程系，爱荷华市，IA 52242；
⁹荷兰阿姆斯特丹AZ 1105阿姆斯特丹大学学术医学中心眼科；阿姆斯特丹大学学术医学中心生物医学工程与物理系，荷兰阿姆斯特丹，邮编1105；
¹⁰爱荷华大学眼科Stephen A.Wynn视力研究所，爱荷华州爱荷华市，IA 52242；爱荷华大学爱荷华生物医学成像研究所，爱荷华市，IA 52242；爱荷华大学电气与计算机工程系，爱荷华市，IA 52242；爱荷华州爱荷华城VA医疗系统，爱荷华市，IA 52246；爱荷华大学生物医学工程系，爱荷华市，IA 52242michael-abramoff@uiowa.edu。

PMID： 27114552
预防性维修识别码：项目经理4868487
内政部： 10.1073/pnas.1522014113

摘要

糖尿病视网膜病变（DR）长期以来被认为是一种微血管病变，但以视网膜内神经变性为特征的视网膜糖尿病神经病变（RDN）也发生在糖尿病患者中。我们的报告显示，在45名糖尿病患者中，在4年的光学相干断层扫描分析（OCT）中，神经纤维层（NFL）（0.25μm/y）和神经节细胞（GC）/内网状层（0.29μm/y。尽管两组的视网膜毛细血管密度没有差异，但六名患有糖尿病的捐赠者的NFL（17.3μm）明显小于六名年龄相近的对照捐赠者（30.4μm）。我们证实，在OCT上，链脲佐菌素诱导的“1型”和B6.BKS（D）-Lepr（db）/J“2型”糖尿病小鼠模型中，视网膜内部显著进行性变薄；1型小鼠免疫组化显示GC丢失，但周细胞密度或无细胞毛细血管无差异。结果表明，RDN可能先于糖尿病引起的既定临床和形态血管改变，并代表了我们对眼部糖尿病并发症认识的范式转变。

关键词：糖尿病；糖尿病性视网膜病变；神经变性；光学相干断层扫描；视网膜。

PubMed免责声明

利益冲突声明

利益冲突声明：M.D.A.直接拥有IDx LLC的股权，并从该公司获得收入，该公司拥有爱荷华大学的发明许可，本研究中使用的爱荷华参考算法基于该公司。M.D.A.和M.S.是爱荷华大学专利的发明人，由IDx LLC授权。

数字

**图1。**
基线检查时，对其中一名受试者（42岁女性，无DR）的右眼进行分层OCT（通过中央凹进行水平B扫描）自动分析(A类)在第四年的访问中(B类)显示了在这段时间内副中央凹（黄色轮廓）和中央凹周（绿色轮廓）区域NFL和GCL+IPL的普遍损失（见图S1B类). 顶部的红线是ILM，它代表视网膜的内边界，将玻璃体腔和NFL分隔开来。中间的红线是NFL和GCL之间的边界。底部红线是IPL和INL之间的边界。第4年(B类)，NFL的丢失在这个主题中是如此深刻，以至于很难区分中央凹颞侧（左侧）的顶部和中部红线。（比例尺，1 mm；扫描宽度为6 mm。）

**图2。**
患有糖尿病且无或仅有轻微DR的受试者(n个=45）随着时间的推移，视网膜神经明显变薄。(A类–C)每年观察到的视网膜层厚度变化，受试者根据观察到的层厚度随时间的变化进行排名（从左到右），显示中央凹旁NFL显著变薄(A类)，中央窝周围NFL(B类)和中央窝周GCL+IPL(C). (D类)副中央凹GCL+IPL无明显变化。在为期4年的研究期间，通过Stratus OCT成像分析测量所有层厚度，并通过表1中所示的线性混合回归模型进行证明。每个垂直条表示每个受试者的中央窝旁和中央窝周NFL和GCL+IPL区域每年的厚度变化。深灰色条表示没有DR进展的受试者；浅灰色条表示DR进展的受试者。实线和红色虚线分别表示本研究中受试者的平均CI变化和95%CI变化（模型推导如表1所示）。蓝色实线和虚线分别显示了先前公布的正常对照受试者的平均CI损失和95%CI损失（14）。

**图S1。**
(A类)七面六层分割示例。(B类)显示中央凹旁（黄色）和中央凹周围（绿色）区域的图表。

**图3。**
(A类和B类)患有糖尿病且无视网膜病变的献血者的眼睛切片(A类)和年龄匹配的对照组(B类)用免疫标记GC和NFL的γ-突触核蛋白抗体染色（绿色）；DAPI核复染为蓝色；RPE水平的红光信号是由自荧光引起的。(C)糖尿病患者的NFL明显变薄(n个=6）比对照组(n个= 5). (D类)视网膜毛细血管密度从整体切片测量；血管用生物素化UEA-I进行免疫标记，然后用与德克萨斯红结合的亲和素进行标记（图S4）。糖尿病献血者的视网膜毛细血管密度无显著差异(n个=6）和来自控件(n个= 5).

**图S2。**
图3所示的组织切片带有相应亮场图像的共注册覆盖层，指示非固定组织与免疫标记图像的关系。因为共注册并不完美，所以可以看到部分重叠。(A类)来自糖尿病患者捐赠者的组织。(B类)来自年龄匹配的对照供体的组织。

**图S3。**
使用ImageJ半自动量化人类供体平板视网膜中的毛细血管密度。(A类)视网膜毛细血管的生物素化UEA-1染色图像。(B类)毛细管密度量化的自动阈值区域（黄色）。(C)区域内每个像素的强度B类表示局部阈值优化和形态学操作后其成为毛细管一部分的可能性。

**图4。**
(A类)SD-OCT分析（图S5）显示，与年龄匹配的对照组相比，STZ诱导的糖尿病小鼠在6周时的NFL+GCL显著变薄(n个=21只糖尿病小鼠，15只对照组）和20周(n个=11只糖尿病小鼠，10只对照组）。(B类)糖尿病小鼠和对照组小鼠在6周时的GC密度没有显著差异，但糖尿病小鼠在20周时显著低于对照组小鼠(n个=10只糖尿病小鼠，10只对照组）。(C和D类)STZ诱导的糖尿病小鼠20周时视网膜内的代表性切片(C)和年龄匹配的控件(D类). 抗γ-突触核蛋白抗体免疫标记GC（绿色）；DAPI核复染显示为蓝色。

**图S4。**
本研究中使用的C57BL/6J小鼠的血糖水平。静脉注射STZ可诱导高血糖，只有血糖>350 mg/dL的小鼠才被视为糖尿病小鼠。使用单因素方差分析和Bonferroni事后分析对结果进行评估。*P（P）*<0.001表示STZ治疗组和野生型对照组之间的统计差异。在持续高血糖6周和20周时对小鼠进行研究，并与年龄匹配的对照小鼠的结果进行比较。

**图S5。**
小鼠SD-OCT成像和分析。(A类)一个原始的中央切片，是使用Bioptigen SD-OCT获得的400个切片之一(B类)同一张切片显示了10个用爱荷华州参考算法分割的视网膜内表面。虽然只显示了一个切片，但分析完全是在3D中执行的。由于这些扫描的轴向分辨率（1.53μm），内外节段之间的连接在这些图像中显示为一层。

**图5。**
(A类和B类)STZ诱导的小鼠糖尿病模型对去细胞毛细血管无明显影响(n个=6只糖尿病小鼠，6只对照组）(A类)或周细胞密度(n个=6只糖尿病小鼠，6只对照组）(B类)DM持续6周。(C)在糖尿病持续时间为20周的小鼠中，有利于周细胞脱落的趋势，但这种趋势并不显著(n个=8只糖尿病小鼠，8只对照组）。(D类和电子)胰蛋白酶消化的全视网膜图像显示糖尿病患者的无细胞毛细血管数量相似（黑色箭头）(D类)和控制(电子)老鼠。(F类和*G公司*)糖尿病视网膜的组织切片(F类)和控制(*G公司*)用NG-2（红色）和IB4（绿色）双重免疫标记的小鼠周细胞和血管数量相似。DAPI核复染显示为蓝色。

**图6。**
在10周龄的OCT成像分析中也可以看到NFL/GCL层的逐渐变薄(n个=18只糖尿病小鼠，14只对照组）和16周龄(n个=18只糖尿病小鼠，9只对照）*分贝/分贝*患有自发性年轻型糖尿病的小鼠。

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