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.2017年1月15日；595(2):557-570.
doi:10.1113/JP271021。 Epub 2016年5月29日。

肠胶质细胞：所有胶质细胞中营养最丰富的

弗拉基米尔·格鲁比什奇 1, 布莱恩·德·古尔布兰森 1
附属机构
审查

肠胶质细胞：所有胶质细胞中营养最丰富的

弗拉基米尔·格鲁比什奇等人。 生理学杂志. .

摘要

胶质细胞（来源于希腊语γλoία，意为“胶”）属于中枢（CNS）和外周神经系统（PNS）中的非神经元细胞，可滋养神经元并维持体内平衡。此外，神经胶质细胞现在越来越被认为是许多生理过程的活性调节因子，最初被认为只受神经元调节。例如，肠神经胶质细胞（位于肠道壁内的一组神经胶质细胞）调节肠运动，这是一种由肠神经元控制的特征鲜明的反射。肠神经胶质细胞还与肠壁中的各种非神经元细胞类型（如肠细胞、肠内分泌细胞和免疫细胞）相互作用，因此正在成为多种肠道功能的重要局部调节器。控制神经胶质介导调节的复杂分子机制开始被发现，但肠神经胶质在健康和疾病中的功能仍有很多未知之处。在这里，我们介绍了肠神经胶质及其在胃肠（GI）（病理）生理学中的调节作用的当前观点；从胃肠道运动和上皮屏障功能到肠道神经炎症。

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图1
图1。肠道示意图，显示肠壁中肠道神经系统的总体布局
肠神经元和胶质细胞位于粘膜下和肌间神经丛内。粘膜下神经丛中的神经程序调节肠粘膜之间的液体交换，而肌间神经丛的神经程序则协调肠道的收缩活动。图片由David E.Fried提供。
图2
图2。肠神经胶质细胞来源于神经嵴前体并在肠神经系统中成熟为神经胶质
在生理条件下，肌间神经丛中的肠神经胶质会慢慢被替换（约瑟夫等. 2011; 拉兰黑拉等2011），并负责产生迁移到肠粘膜的胶质细胞（Kabouridis等. 2015).
图3
图3。肠神经胶质细胞的基因表达
A类肠神经胶质细胞转录谱与中枢神经系统神经元和神经胶质细胞的转录谱（Rao等. 2015). 未按比例绘制。B类Boesmans估计的肠神经胶质细胞常见标记物的表达等. (2015); 为了清楚起见，省略了胶质标记物之间的共定位。
图4
图4。肠神经胶质积极参与嘌呤能神经元-胶质细胞信号传导
ADP和ATP分别与G蛋白偶联嘌呤能受体P2Y1R和P2Y4R结合，激活磷脂酶C（PLC）和随后产生的肌醇1,4,5-三磷酸（IP三). 这将激活IP三受体（IP三R） 诱导钙的释放2+来自内质网（ER）。细胞内钙增加2+浓度[Ca2+]我通过Cx43半通道诱导ATP释放。Sarco/内质网Ca2+‐ATP酶（SERCA）泵Ca2+离子回到内质网。基于肠神经胶质细胞的原始研究（Kimball&Mulholland，1996；Zhang等. 2003; 麦克莱恩等. 2014). 未按比例绘制。
图5
图5。肠神经胶质细胞积极调节肠道运动
抑制(A–C)或激活(D–F型)胶质钙（Ca2+)信号(A类和D类)通过平滑肌张力记录评估肠道运动反射减少或刺激的结果(B类和E类)分别对应于测试的远端结肠运动的变化体内(C类和F类).A–C三苯氧胺诱导的连接蛋白43（Cx43）小鼠（Cx43-igKO）和三苯氧碱处理的背景菌株（Backgr.）的胶质细胞特异性敲除（igKO）实验；麦克莱恩提供的数据等. (2014).A类，神经元特异性刺激激活钙2+肠神经胶质细胞和Cx43的反应是神经胶质细胞钙增殖所必需的2+回应（详见原著）。B类，电场刺激（EFS）引起Cx43-igKO小鼠的肌肉收缩，收缩力降低。C类，选择性还原钙2+肠神经胶质细胞的反应降低远端结肠运动体内.D–F型，实验来自GFAP公司：：hM3Dq转基因小鼠，其中胶质纤维酸性蛋白(GFAP公司)启动子驱动工程G的表达q个偶联人类M3毒蕈碱受体（hM3Dq）及其野生型（WT）同卵伴侣；麦克莱恩提供的数据等. (2015).D类表达hM3Dq的肠神经胶质细胞对氯氮平氮氧化物（CNO）反应，胞浆钙增加2+然后影响神经控制的肠道反射。E类神经胶质细胞特异性刺激和CNO诱发反应GFAP公司：：hM3Dq小鼠类似于用bethanechol（BCH）和EFS刺激，分别直接激活平滑肌和肠神经元。注意，河豚毒素（TTX）阻断了CNO效应，表明神经胶质特异性效应是通过肠神经元介导的。此外，CNO刺激在WT室友中没有引起反应（见原始工作）。F类，选择性激活胶质钙2+信号增强体内远端结肠的运动。
图6
图6。肠胶质细胞作为蠕动反射的活跃参与者
蠕动反射的公认回路涉及以下事件链：（1）肠腔中的机械或化学刺激激活位于两个神经丛的内在初级传入神经元（IPAN）；（2） IPAN激活在口腔（上行）和口腔（下行）方向投射的中间神经元；（3） 上升中间神经元通过释放乙酰胆碱（ACh）和神经肽激活兴奋性运动神经元，引起平滑肌收缩，而下降中间神经元通过激活释放一氧化氮（NO）的抑制性运动神经元在刺激点以下产生松弛，嘌呤和其他抑制分子（Kunze&Furness，1999）。从肠嗜铬细胞（EC）释放血清素到与平滑肌细胞直接相互作用，肠神经胶质细胞（EGC）可以在多个层面与电路相互作用（详见正文）。其他缩写：MP，肌间神经丛；SMP，粘膜下丛。此示意图表示未按比例绘制。
图7
图7。肠神经胶质细胞在炎症前馈循环中的作用导致细胞死亡增加
肠神经胶质细胞释放的ATP和一氧化氮（NO）调节正常的肠道生理（详见正文）。感染诱导的TLR信号通过NF‐κB增加iNOS表达，导致NO释放增加，NO是一种具有抗菌作用的分子。感染或其他炎症信号（为了清楚起见，省略了）导致的过量NO释放也会损坏细胞，导致嘌呤和S100β激增。当S100β通过iNOS表达增加而增加NO释放时，嘌呤信号增加细胞内钙浓度（[Ca]2+]我)以及通过Cx43半通道增加ATP释放。增加[Ca2+]也可通过CaMKII和PKC分别导致iNOS活性和表达增加。肠神经胶质细胞中PKC和CaMKII均未直接检测到（浅灰色）；我们的发现间接表明PKC在肠神经胶质细胞中不起作用（虚线箭头）。主要发现总结自Esposito等（2014），Turco等（2014）和Brown等. (2015); 详见正文。缩写：CaMKII，Ca2+/钙调素依赖性蛋白激酶II；eNTPDase，外核苷三磷酸二磷酸水解酶；诱导型一氧化氮合酶；NF‐κB，活化B细胞的核因子κ轻链增强因子；蛋白激酶C；磷脂酶C；PPARα，过氧化物酶体增殖物激活受体α；S100β、S100钙结合蛋白β；TLR，toll样受体。
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