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.2016年5月；16（5）:275-87。
doi:10.1038/nrc.2016.36。 Epub 2016年4月15日。

用于指导癌症治疗中免疫检查点阻断的机制驱动生物标记物

苏珊娜·托帕利安 1, Janis M陶布 2 三 4, 罗伯特·安德斯 4, 德鲁·M·帕多尔 三
附属公司
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用于指导癌症治疗中免疫检查点阻断的机制驱动生物标记物

苏珊娜·托帕利安等。 Nat Rev癌症. 2016年5月.

摘要

最近批准了多种治疗性抗体，用于阻断黑色素瘤、非小细胞肺癌和肾癌中的细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA4）和程序性细胞死亡蛋白1（PD1），并在临床上针对其他免疫检查点，对于阻断这些检查点通路的药物的最佳使用，仍然存在许多问题。定义预测治疗效果和不良事件的生物标记物是一项关键任务，最近两项PDL1诊断测试的批准突显了这一点。在这里，我们根据免疫学、遗传学和病毒学标准讨论了抗PD1治疗的生物标记物。与PD1相比，CTLA4免疫检查点的独特生物学特性需要不同的生物标记开发方法。从这些研究中获得的基于机制的见解可能会指导基于免疫检查点阻断的协同治疗组合的设计。

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数字

图1
图1。基于免疫检查点通路中机械节点的生物标记物开发机会
公认肿瘤抗原的性质、免疫细胞向肿瘤的迁移以及免疫检查点受体和配体的表达都为生物标记物的开发提供了机会。CD8（CD8）+T效应器（T效率)细胞被认为是受程序性细胞死亡蛋白1（PD1）免疫抑制检查点途径影响的主要类型的免疫细胞。相反，细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA4）主要调节CD4的活性+T细胞，包括效应细胞和调节细胞（T规则)子类型。T细胞的启动需要它们通过与主要组织相容性复合体（MHC）分子和肿瘤衍生肽抗原结合的独特T细胞受体（TCR）识别抗原呈递细胞（APC）（如单核细胞和树突状细胞）所呈现的加工肿瘤抗原。这种抗原可能由突变或非突变的肿瘤相关蛋白产生。T细胞启动通常发生在淋巴组织和CD4中+T细胞为CD8提供帮助+细胞因子形式的T细胞启动。两个CD4+和CD8+然后，T细胞通过共同刺激途径被激活，如CD28 B7-1（也称为CD80）和CD28 B7-2（也称为CD86），导致它们增殖、分泌炎性细胞因子、获得细胞溶解特性并迁移到抗原显示的位置，即肿瘤沉积。CTLA4在调节CD4的振幅中起主要作用+T细胞启动与CD4+CD8的T细胞帮助+淋巴组织中的T细胞启动。在数小时到数天内，活化的T细胞也开始表达共抑制受体PD1。CD4细胞+T助手1（TH（H）1） 细胞和CD8+肿瘤微环境（TME）中的T细胞产生干扰素-γ（IFNγ），一方面通过巨噬细胞激活肿瘤杀伤和肿瘤细胞显示抗原，另一方面通过这些巨噬细胞和肿瘤细胞诱导PDL1表达。肿瘤特异性PD1+CD8（CD8）+T细胞遇到PDL1+TME内的细胞（肿瘤或基质细胞）将失去功能。此外，由T表达的CTLA4规则TME中的细胞增强了其抑制CD8的能力+T细胞依赖性细胞因子的产生和直接杀伤肿瘤细胞。阻断免疫检查站CTLA4、PD1和PDL1的药物会中断这些免疫抑制相互作用，并恢复T细胞清除抗原表达癌细胞的能力。
图2
图2。肿瘤内PDL1表达的机制
肿瘤细胞膜性程序性细胞死亡1配体1（PDL1）的组成性广泛（固有）表达被认为是由失调的信号通路（如PI3K AKT）或染色体改变和扩增（如霍奇金淋巴瘤）驱动的。相反，肿瘤细胞和巨噬细胞对PDL1的适应性局灶性表达发生在肿瘤细胞巢的界面，免疫浸润分泌促炎因子，如干扰素-γ（IFNγ；“免疫前沿”）。PDL1与程序性细胞死亡蛋白1（PD1）分子的连接将下调T细胞功能，基本上会产生负反馈回路，抑制抗肿瘤免疫。PDL1诱导的先天性和适应性机制并不是相互排斥的：构成性肿瘤基因驱动的PDL1表达可能被炎症细胞因子进一步上调。在装箱的插图中，肿瘤细胞显示为蓝色，巨噬细胞显示为紫色，T细胞显示为橙色；细胞的黑色轮廓表明PDL1蛋白表达，如免疫组化所示。
图3
图3。PDL1在不同类型癌症中的表达模式
在所有面板中，棕色染色显示程序性细胞死亡1配体1（PDL1）蛋白表达，用免疫组织化学检测。左上角：黑色素瘤标本显示PDL1在所有恶性细胞上广泛表达，与免疫浸润无关。大约1%的黑素细胞病变中可见这种模式，表明肿瘤驱动的PDL1组成性表达。右上角：头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）显示肿瘤细胞（蓝星）上广泛的低水平PDL1表达区域，在肿瘤巢（红星）与免疫浸润（黑星）的边界处高表达；这些特征表明肿瘤基因驱动的PDL1表达和适应性免疫抵抗相结合。左下角：乳腺癌显示PDL1在恶性细胞（蓝星）上的表达，这些恶性细胞局限于免疫细胞（T细胞和相关巨噬细胞，黑星）的紧邻区域，其中许多也表达PDL1。大约20%的乳腺癌患者存在这种模式。右下角：胃癌在肿瘤细胞附近的浸润免疫细胞（黑星）上显示PDL1表达，但在肿瘤细胞本身的表面（蓝星）上不显示PDL1。在结直肠癌中也描述了类似的PDL1表达模式。PDL1表达的不同模式不仅可以在不同的肿瘤类型中观察到，也可以在同一肿瘤类型的个别病例中观察到。比例尺，约50μm。
图4
图4。PD1通路阻断临床反应的多因素生物标志物
肿瘤突变负荷，肿瘤内CD8的强度+T细胞浸润和肿瘤程序性细胞死亡配体1（PDL1）表达分别被认为是抗程序性细胞凋亡蛋白1（PD1）PDL1治疗反应的不同生物标志物。然而，这些因素在功能上是相互关联的，并且经常在单个肿瘤标本中协同发现。结合这些和其他变量的多因素生物标记物面板可能比单个标记物对治疗结果提供更强的预测价值。
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