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.2016年4月；16(4):201-18.
doi:10.1038/nrc.2016.25。

靶向转移

帕特里夏·S·斯蒂格 1
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靶向转移

帕特里夏·S·斯蒂格. Nat Rev癌症. 2016年4月.

摘要

肿瘤转移是指肿瘤细胞从原发部位转移到远处器官的过程，是癌症患者死亡的主要原因。治疗目标是预防高危患者的初始转移，缩小已确立的病灶，以及预防有限疾病患者的额外转移。肿瘤细胞不是自主的，而是与转移性微环境进行双向相互作用，以改变抗肿瘤免疫、细胞外环境、基因组稳定性、生存信号、化疗耐药性和增殖周期。针对这些相互作用能显著改善患者的预后吗？在本综述中，对临床前研究、联合疗法和临床试验设计进行了重新审查。

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图1|
图1|。最初诊断为转移性疾病的癌症患者的5年生存率几乎没有改善。
使用美国国家癌症研究所监测、流行病学和最终结果（SEER）登记册，根据患者的局部（器官受限）、区域（淋巴结浸润）或远处（影像学检测到的转移）的初始疾病分期绘制存活5年的患者百分比,2005年和2015年分别报告了1995年至2000年和2004年至2010年的数据，以确定在哪些方面取得了改进。除了少数例外，局部疾病诊断后的5年生存率非常好；在2005年较低的水平上，2015年出现了增长。区域疾病存活率随癌症类型而波动，但大多数患者在报告后期的存活率有所增加。诊断时患有转移性疾病的患者的总体5年生存率较低，在一半的癌症部位，5年后存活率不到20%。在2005年至2015年的报告期内，四种癌症中有三种癌症的生存率提高了3%。对于每种类型，由于对所有情况的信息不足，阶段类别可能不会达到100%。在每个图的下方是报告期内诊断的每个阶段的发病率*将本地化数据和区域数据合并。
图2
图2。定植过程中肿瘤细胞与转移微环境之间的功能相互作用。
一|转移前生态位。原发性肿瘤细胞上调血管内皮生长因子（VEGF），导致VEGF受体阳性（VEGFR）+)造血性骨髓细胞（也称为髓源性抑制细胞（MDSC））迁移至肺部，通过常驻成纤维细胞上调细胞外基质（ECM）中纤维连接蛋白的沉积，并产生炎性细胞因子。播散的肿瘤细胞然后在这些位置优先定植,肿瘤分泌VEGF、肿瘤坏死因子（TNF）或转化生长因子-β（TGFβ），刺激肺组织产生S100A8和S100A9趋化因子，作为肺泡和腹腔巨噬细胞及肿瘤细胞的趋化剂，也会形成转移前生态位,原发性肿瘤缺氧条件通过产生赖氨酰氧化酶（LOX）改变微环境、碳酸酐酶（CAIX）动员MDSC和抑制自然杀伤（NK）细胞活化，有利于形成转移前生态位。原发肿瘤产生的外显子培养MDSC并直接改变转移前微环境ECM和代谢,,.b条|ECM和成纤维细胞。结肠肿瘤细胞在功能上与ECM中透明质酸、纤连蛋白、腱蛋白C和胶原水平的改变相互作用。ECM由肿瘤细胞产生的各种蛋白酶和活化的微环境重塑，对粘附和肿瘤生存能力产生下游影响。整合素是ECM成分的受体，介导肿瘤细胞和改变的ECM之间的许多相互作用，从而影响定植。微环境中的成纤维细胞被肿瘤细胞或其分泌因子激活；在模型系统中也发生原发性肿瘤成纤维细胞与肿瘤细胞向转移部位的共融合。活化的成纤维细胞有助于定植的多个方面，包括血管生成、炎症、免疫和肿瘤生长潜能。纤维化是一种失控的肌成纤维细胞激活，以产生更多ECM。当药物或放射治疗导致纤维化时，实验性转移会增加。c（c）|天生的免疫力。TGFβ刺激骨髓源性髓样细胞（类巨噬细胞）迁移至转移部位，通过减少精氨酸酶、活性氧（ROS）和干扰素-γ（IFNγ）的生成促进转移定植，导致T细胞依赖性抗肿瘤免疫降低。其他肿瘤衍生因素,ECM成分和低氧可动员髓细胞。其活性受生长因子、类toll受体（TLR）和过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（PPARγ）信号调节；趋化因子（C-X3-C基序）配体1（CX3CL1）环促进它们的生存能力。髓样细胞也转分化为转移效应细胞。宿主组织和循环中的巨噬细胞也通过趋化因子级联促进定植。巨噬细胞和肿瘤细胞之间的相互信号增强了两种细胞群的生存能力,NK细胞也参与定植位点并提供先天免疫功能。d日|T细胞介导的免疫。肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的流入和激活由趋化因子介导，例如C-X-C基序趋化因子配体16（CXCL16）。CD8上的程序性细胞死亡蛋白1（PD1）免疫检查点表达增加+转移性微环境中的TIL。反过来，CD8+TIL分泌IFNγ上调转移性肿瘤细胞PD1配体1（PDL1）,PD1–PDL1通路使细胞毒性T淋巴细胞（CTL）效应臂失活。肿瘤细胞以几种方式阻止免疫反应。它们产生白细胞介素（ILs），导致粒细胞集落刺激因子（G-CSF）的产生、中性粒细胞的动员和CTL的失活。肿瘤趋化因子网络可以招募T调节因子（T规则)细胞，关闭NK细胞活性。肿瘤锌指E-box结合同源框1（ZEB1）和microRNA miR-200的平衡调节PDL1的表达。e（电子）|血管系统。缺氧刺激血管生成。内皮细胞增殖、迁移并环绕形成毛细血管。MDSC促进了这一过程，MDSC通过肿瘤衍生的外泌体进行“教育”。其他途径，如血管生成素（ANGPT）信号传导，可以稳定血管。残余缺氧刺激肿瘤侵袭,–其他血液供应来源包括现有血管系统的协同作用和血管生成拟态，即肿瘤细胞形成血导管–,.CCL，趋化因子（C-C基序）配体；趋化因子（C-C基序）受体；巨噬细胞移动抑制因子；血清淀粉样蛋白A。
图3|
图3|。脑转移中的大量机械翻译靶点。
除了定植的基本途径外，肿瘤细胞和特定组织的微环境之间的双向相互作用也会促进转移定植。在大脑中，肿瘤细胞利用组织非特异性和组织特异性粘附分子和蛋白酶突破血脑屏障向外渗透,肿瘤细胞通过β1整合素粘附在血管基底膜上。活化的星形胶质细胞聚集在发展中的转移灶周围，并受到肿瘤衍生细胞因子的刺激。星形胶质细胞产生刺激肿瘤细胞的生长因子,以及提高肿瘤细胞在微环境中细胞因子受体的表达。雌激素等系统激素可以进一步激活星形胶质细胞以刺激定植。活化的小胶质细胞，即常驻巨噬细胞样细胞，也围绕着发展中的转移。它们的激活取决于肿瘤细胞刺激因子和抑制因子的平衡–反过来，它们通过WNT途径激活肿瘤细胞。在转移前阶段，脑内由髓源性抑制细胞（MDSC）浸润，并由环氧合酶2（COX2）和T细胞刺激。肿瘤使用ATP结合盒转运体1（TAP1；也称为ABCB2）关闭T细胞反应。大脑微环境通过分泌活性氧（ROS）产生保护性反应。肿瘤细胞过度表达DNA双链断裂修复基因可减弱ROS诱导的DNA损伤，而过表达蛇毒蛋白可使微环境中的死亡信号失活。神经细胞死亡是转移形成的结果，但可被肿瘤衍生色素上皮衍生因子（PEDF）减弱。很可能许多脑转移定植的介质也通过不同的宿主微环境细胞在其他解剖位置活跃，这表明任何已开发的治疗方法都可能具有更广泛的适用性。CTL，细胞毒性T淋巴细胞；IL-6、IL-6；JAG1，锯齿状1；血小板衍生生长因子。
图4|
图4|。有意义地将临床前转移模型纳入药物开发。
抗转移研究药物的潜在实验设计是沿着时间线绘制的。肿瘤细胞注射既可以是原位的，也可以是原发组织（白针）或实验性转移的血源性（红针）。试验药物（紫色箭头）可用于全部或部分试验；最理想的情况是，它应该反映临床上使用的口服或静脉给药。标准护理（SOC）治疗（绿线），以临床可达到的剂量，可以在研究药物之前、同时或之后添加，并且可以使用在佐剂或转移环境中批准的药物。一|标准药物开发以原发肿瘤生长为终点，完全忽略了转移过程。b–e类|模型系统对预防转移定植的佐剂设置试验具有不同程度的适用性。f–h|具有不同转移设置试验适用性的模型系统。终点包括组织学和影像学上的转移瘤数量和大小、药物活性或肿瘤生物学的药效学标志物以及生存率。
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