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.2017年2月；91(2):761-773.
doi:10.1007/s00204-016-1692-0。 Epub 2016年3月22日。

线粒体靶向抗氧化剂Mito-Temo保护对乙酰氨基酚肝毒性

郭杜 1, 安瓦尔·法胡德 2, 哈特穆特·贾什克 三
附属公司

线粒体靶向抗氧化剂Mito-Temo保护对乙酰氨基酚肝毒性

郭杜等人。 Arch Toxicol公司. 2017年2月.

摘要

醋氨酚（APAP）肝毒性的特点是广泛的线粒体氧化应激。然而，其作为药物靶点的重要性尚未阐明。为了研究这一点，禁食C57BL/6J小鼠接受300 mg/kg APAP治疗，1.5小时后给予线粒体靶向抗氧化剂Mito-Temo（MT）。APAP导致小鼠严重肝损伤，如血浆ALT活性增加和小叶中心坏死所示。MT剂量依赖性地减少了损伤。重要的是，MT不影响APAP蛋白加合物的形成、谷胱甘肽耗竭或c-jun N末端激酶的激活及其线粒体移位。相反，MT可剂量依赖性地减少肝脏谷胱甘肽二硫和过氧亚硝酸盐的形成，表明其有效的线粒体氧化应激清除能力。因此，Bax的线粒体移位和线粒体膜间蛋白（如凋亡诱导因子）的释放被阻止，核DNA片段被消除。为了证明MT线粒体特异性抗氧化特性的重要性，我们将其功效与Tempo进行了比较，Tempo与MT具有相同的药理作用模式，但缺乏线粒体靶向部分。与MT的显著保护作用相反，相同摩尔剂量的Tempo并没有显著降低APAP的肝毒性。相比之下，即使在MT治疗3小时后，损伤也减少了70%，MT与N-乙酰半胱氨酸（NAC）的联合使用比NAC单独使用提供了更好的保护。我们的结论是，MT通过减轻线粒体氧化应激、防止过氧亚硝酸盐形成和随后的线粒体功能障碍来保护小鼠免受APAP过量。MT是治疗APAP过量患者的一种很有前景的药物。

关键词：醋氨酚肝毒性；抗氧化剂；Mito-Temo；线粒体；氧化应激。

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利益冲突声明

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数字

图1
图1。MT对APAP肝毒性有保护作用
用300 mg/kg APAP治疗小鼠，1.5小时后给予10或20 mg/kg MT或生理盐水（10 ml/kg）。在APAP后3或6小时采集血液和肝组织。（A） 血浆丙氨酸氨基转移酶（ALT）活性。（B） 6h时坏死面积（%）。（C） H&E染色肝脏切片。横条表示n=4-7只小鼠的平均值±SEM*与0小时相比，p<0.05。#与APAP相比p<0.05。$与APAP+10 mg/kg MT相比，p<0.05。
图2
图2。MT不抑制APAP代谢活化
用300 mg/kg APAP治疗小鼠，1.5小时后给予10或20 mg/kg MT或生理盐水（10 ml/kg）。（A） 肝总APAP-半胱氨酸加合物。（B） 肝脏GSH水平的时间进程。横条表示n=4-7只小鼠的平均值±SEM*与0小时相比，p<0.05。#与APAP相比p<0.05。
图3
图3。MT剂量依赖性减轻线粒体氧化应激
用300 mg/kg APAP治疗小鼠，1.5小时后给予10或20 mg/kg MT或生理盐水（10 ml/kg）。（A） 肝脏总GSSG水平。（B） GSSG与GSH的比值。（C） 典型肝脏切片的硝基酪氨酸染色。横条表示n=4-7只小鼠的平均值±SEM*与0小时相比，p<0.05。#与APAP相比p<0.05。$与APAP+10 mg/kg MT相比，p<0.05。
图4
图4。MT不抑制JNK激活或线粒体移位
用300 mg/kg APAP治疗小鼠，1.5小时后给予20 mg/kg MT或生理盐水（10 ml/kg）。在APAP术后3小时（A）或6小时（B），在细胞溶质和线粒体肝部分测定总JNK和P-JNK。细胞溶质（C）和线粒体（D）组分中P-JNK/JNK的密度分析。条形代表3只小鼠的平均值±SEM*与对照组相比，p<0.05。
图4
图4。MT不抑制JNK激活或线粒体移位
用300 mg/kg APAP治疗小鼠，1.5小时后给予20 mg/kg MT或生理盐水（10 ml/kg）。在APAP术后3小时（A）或6小时（B），在细胞溶质和线粒体肝部分测定总JNK和P-JNK。细胞溶质（C）和线粒体（D）组分中P-JNK/JNK的密度分析。条形代表3只小鼠的平均值±SEM*与对照组相比，p<0.05。
图5
图5。MT可防止线粒体功能障碍
用300 mg/kg APAP治疗小鼠，1.5小时后给予20 mg/kg MT或生理盐水（10 ml/kg）。（A） APAP术后6 h用western blot测定线粒体Bax和细胞溶质Bax、Smac、AIF和β-actin。以β-肌动蛋白为负荷对照，对线粒体Bax（B）和细胞溶质Bax（C）、Smac（D）和AIF（E）进行密度分析。（F） 典型肝脏切片的TUNEL染色。条形代表3只小鼠的平均值±SEM*与对照组相比，p<0.05。#与APAP相比p<0.05。
图5
图5。MT对线粒体功能障碍具有保护作用
用300 mg/kg APAP治疗小鼠，1.5小时后给予20 mg/kg MT或生理盐水（10 ml/kg）。（A） APAP术后6 h用western blot测定线粒体Bax和细胞溶质Bax、Smac、AIF和β-actin。以β-肌动蛋白为负荷对照，对线粒体Bax（B）和细胞溶质Bax（C）、Smac（D）和AIF（E）进行密度分析。（F） 典型肝脏切片的TUNEL染色。条形代表3只小鼠的平均值±SEM*与对照组相比，p<0.05。#与APAP相比p<0.05。
图6
图6。Tempo的保护效果不如MT
用300 mg/kg APAP治疗小鼠，1.5小时后给予6.1或100 mg/kg Tempo或生理盐水（10 ml/kg）。（A） APAP后6小时血浆ALT活性。（B） 代表性肝脏切片（6h APAP）用h&E（50×）、TUNEL（50×”）和硝基酪氨酸（100×）染色。条形图代表n=4只小鼠的平均值±SEM*与APAP相比p<0.05。
图7
图7。MT似乎是一种很有前途的APAP中毒治疗剂
用300 mg/kg APAP治疗小鼠，3 h后给予生理盐水（10 ml/kg）、20 mg/kg MT或500 mg/kg NAC或MT+NAC，于APAP后12 h采集血浆和肝组织。（A） 血浆ALT活性。（B） 代表性肝脏切片（12 h APAP）用h&E（50×）、TUNEL（50×”）和硝基酪氨酸（100×）染色。条形图代表n=3-7只小鼠的平均值±SEM*与APAP相比p<0.05。#与APAP+NAC相比，p<0.05。
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