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比较研究
。2016年2月22日；5（2）：e002757。
doi:10.1161/JAHA.115.002757。

小鼠颈动脉逐渐狭窄与人类低灌注性血管性痴呆密切相关

Yorito Hattori公司 1, 朱·伊奇罗·恩米 2, 井口聪（Satoshi Iguchi） 2, Satoshi Saito先生 三, 山本由美 三, Masahiro Tsuji先生 三, 川崎长冢 4, 拉杰什·N·卡拉里亚 5, 饭田秀宏 2, 岩原雅芳 6
附属公司
比较研究

小鼠颈动脉逐渐狭窄与人类低灌注性血管性痴呆密切相关

Yorito Hattori公司等。 J Am心脏协会。 。

勘误表in

摘要

背景：现有的血管认知障碍（VCI）啮齿动物模型显示脑血流（CBF）发生突变，不能可靠地复制VCI的临床发病机制。因此，我们旨在建立一种VCI小鼠模型，在该模型中，CBF在手术干预后逐渐降低，随后出现进行性运动和认知障碍。

方法和结果：成年C57BL/6J雄性小鼠采用内径0.75mm的泪囊缩窄器进行颈总动脉渐进性狭窄（GCAS）手术，随后79.3%的区域狭窄是由于平滑肌细胞增殖和内膜巨噬细胞浸润所致。28天生存率为91%。动脉自旋标记显示，28天内，皮质和皮质下CBF（与术前值的比值）分别逐渐持续下降至54.6%和51.5%。然而，磁共振血管造影术显示软脑膜动脉的侧支血流信号增加。32天时，在白质中发现星形胶质细胞和小胶质细胞稀疏增生，少突胶质细胞丢失。只有25%的GCAS小鼠观察到海马神经元丢失，这与Morris水迷宫测试中没有异常一致。旋转试验显示运动障碍，Y迷宫试验显示工作记忆缺陷。

结论：GCAS模型成功地在28天内逐渐持续降低CBF，复制与脑灌注不足相关的关键组织学、放射学和行为特征，导致VCI。

关键词：杏仁体缩肌；颈动脉狭窄；小鼠；皮层下缺血性血管性痴呆；血管认知障碍。

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数字

图1
图1
Ameriod缢管(自动控制s） 诱导双侧颈总动脉内膜增厚和管腔狭窄(CCA公司s） ●●●●。A、 显示手术植入自动控制关于双边CCA公司s.B，代表性图像自动控制s显示中心孔（管腔）逐渐变窄。下图显示了内径的时间变化自动控制s（n=2）。C、 术前（左）和术后（右）横切面的代表性图像CCA公司苏木精-伊红染色。D、 术前（左）和术后（右）横切面的代表性图像CCA公司染有弹性van Gieson(执行副总裁)、Masson三色(机器翻译)，α-平滑肌肌动蛋白（α‐座椅模块组件)和电离钙结合适配器分子1（Iba1）染色。逐渐的CCA公司狭窄(全球通用会计准则)尽管术前内膜增厚，但术后32天手术仍导致内膜增厚CCA公司s很瘦。箭头表示内部弹性层，箭头表示外部弹性层。比例尺指示50μm（C）和20μm（D）。E、 显示内膜厚度的直方图CCA公司s之前和之后全球通用会计准则（n=3）*P（P）<0.01.
图2
图2
脑血流的时间分布(CBF公司)在经历逐渐颈总动脉狭窄（GCAS）的小鼠中。A和B，激光散斑流量计的代表性图像（A）和皮层表面的时间剖面CBF公司（B） 在小鼠中全球通用会计准则（n=12）和双侧CCA公司微弹簧圈狭窄（双侧CCA狭窄[BCAS]；n=7）。皮层表面的水平CBF公司在指定时间点（每次手术前和手术后1、3、7、14和28天）的估计值显示为基线的百分比CBF公司两组在双向重复测量方面没有显著差异方差分析. *P（P）<0.01,全球通用会计准则与BCAS公司在所指示的每个时间点。C、 感兴趣的地区(投资回报率)用于测量CBF公司动脉自旋标记图像(ASL公司)磁共振灌注成像。这个CBF公司大脑皮质区的数值由6个圆环计算得出投资回报率s为蓝色，位于2个圆环的皮质下区域投资回报率红色s。D，代表性多层冠状CBF公司从获取的图像ASL公司在脑前角和海马水平全球通用会计准则手术后14天和28天全球通用会计准则手术。E、 他们的时间剖面CBF公司大脑皮层（蓝色）和皮层下（红色）全球通用会计准则小鼠（n=4）。两组在海马体和海马体水平上没有显著差异。
图3
图3
颈总动脉逐渐狭窄（GCAS）后颅内动脉血流信号逐渐减少。7‐T脑磁共振血管造影前获得的颅内动脉血流信号的代表性图像全球通用会计准则（左），以及之后14天（中）和28天（右）全球通用会计准则箭头表示大脑后动脉侧支血流信号逐渐增加(PCA公司)前循环。ACA公司表示大脑前动脉；ICA公司颈内动脉；MCA公司大脑中动脉；PcomA，后交通动脉。
图4
图4
白质明显的低灌注性脑损伤(WM公司). A、 胼胝体旁突部Klüver–Barrera染色的代表性显微照片(科科斯群岛)假手术小鼠和逐渐颈总动脉狭窄（GCAS）小鼠在每次手术后32天的大脑前连合和视束。下图显示了WM公司各自的变化WM公司区域。B、 胶质纤维酸性蛋白免疫染色的代表性显微照片(GFAP公司)，电离钙结合衔接分子1（Iba1）和谷胱甘肽S公司‐转移酶‐π(消费税‐π）在科科斯群岛从假手术和全球通用会计准则小鼠在每次手术后32天。低线图显示了GFAP公司阳性星形胶质细胞、Iba1阳性小胶质细胞和消费税π-假手术大脑中的阳性少突胶质细胞和全球通用会计准则小鼠在每次手术后第32天。比例尺指示（A）中的50μm和（B）中的200μm*P（P）<0.01 vs假手术组；# P（P）与视路相比，<0.01。
图5
图5
只有25%的小鼠接受了渐进性颈总动脉狭窄（GCAS）手术，显示海马神经元丢失。A类全球通用会计准则苏木精-伊红（H&E）染色和NeuN免疫组化显示小鼠海马神经元丢失。海马神经元丢失周围GFAP公司阳性星形胶质细胞和Iba1阳性小胶质细胞。下面的直线直方图显示海马神经元缺失的小鼠数量。12例中只有3例出现海马神经元缺失全球通用会计准则小鼠和未进行假手术的小鼠（假手术，n=10；全球通用会计准则小鼠，n=12）。
图6
图6
在旋转试验和钢丝悬挂试验中逐渐颈总动脉狭窄（GCAS）小鼠的运动性能受损。A、 在第14天和第28天进行了5次连续的旋转试验，以测试运动协调性和平衡性。B、 在第14天和第28天通过钢丝悬挂测试测试神经肌肉强度*P（P）<0.01. 所有行为研究均在全球通用会计准则第14天（n=8）和第28天（n=12）的小鼠，以及假手术小鼠（n=10）。
图7
图7
Y迷宫试验中逐渐颈总动脉狭窄（GCAS）小鼠的工作记忆受损。在第14天和第28天用Y迷宫测试空间工作记忆和自发活动。全球通用会计准则第28天，小鼠表现出空间工作记忆障碍，但没有自发活动改变。所有行为研究均在全球通用会计准则第14天（n=8）和第28天（n=12）的小鼠，以及假手术小鼠（n=10）*P（P）<0.05.
图8
图8
在Morris水迷宫试验中保留了逐渐颈总动脉狭窄（GCAS）小鼠的参考学习和记忆。A、 假手术第1天至第4天逃避潜伏期的时间进程全球通用会计准则小鼠处于获得阶段；两组间无显著差异。B、 两组在获得阶段的平均游泳速度没有差异。C、 显示探针试验中每个象限所用时间的柱状图*P（P）与2区、3区和4区相比，<0.05**P（P）与2区、3区和4区相比，<0.01。D、 探针试验中两组游泳路径痕迹的代表性图像。莫里斯水迷宫测试在全球通用会计准则12只小鼠和10只假手术小鼠。
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