Coronaviruses - drug discovery and therapeutic options

doi:10.1038/nrd.2015.37

审查

.2016年5月；15(5):327-47.

doi:10.1038/nrd.2015.37。 Epub 2016年2月12日。

冠状病毒-药物发现和治疗选择

阿利穆丁·祖姆拉¹, 贾斯珀·F·W·陈², 以撒一世阿扎尔^三, 大卫·S·C·惠⁴, 袁国勇²

附属公司

¹伦敦大学学院感染与免疫科和NIHR生物医学研究中心，伦敦大学学院医院NHS Foundation Trust，307 Euston Road，London NW1 3AD，UK。
²中华人民共和国香港特别行政区薄扶林道102号香港大学玛丽皇后医院大学病理大楼微生物学系感染与免疫学研究中心感染与新发传染病国家重点实验室。
^三沙特阿拉伯王国吉达-21362号邮政信箱128442阿卜杜勒阿齐兹国王大学应用医学科学学院法赫德国王医学研究中心特殊传染源部门和医学实验室技术部。
⁴中华人民共和国香港特别行政区新界沙田颜成街30-32号，香港中文大学威尔士亲王医院呼吸内科和何鸿燊新发传染病中心。

PMID： 26868298
预防性维修识别码：项目管理委员会7097181
内政部： 10.1038/编号2015.37

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冠状病毒-药物发现和治疗选择

阿里穆丁·祖姆拉等。 Nat Rev药物发现. 2016年5月.

.2016年5月；15(5):327-47.

doi:10.1038/nrd.2015.37。 Epub 2016年2月12日。

作者

阿利穆丁·祖姆拉¹, 贾斯珀·F·W·陈², 以撒一世阿扎尔^三, 大卫·S·C·惠⁴, 袁国勇²

附属公司

¹伦敦大学学院感染与免疫科和NIHR生物医学研究中心，伦敦大学学院医院NHS Foundation Trust，307 Euston Road，London NW1 3AD，UK。
²中华人民共和国香港特别行政区薄扶林道102号香港大学玛丽皇后医院大学病理大楼微生物学系感染与免疫学研究中心感染与新发传染病国家重点实验室。
^三沙特阿拉伯王国吉达-21362，邮政信箱128442，阿卜杜拉齐兹国王大学应用医学科学学院法赫德国王医学研究中心特殊传染病原体科和医学实验室技术部。
⁴中华人民共和国香港特别行政区新界沙田颜成街30-32号，香港中文大学威尔士亲王医院呼吸内科和何鸿燊新发传染病中心。

PMID： 26868298
预防性维修识别码：项目管理委员会7097181
内政部： 10.1038/编号2015.37

摘要

在人类中，感染人类冠状病毒（HCoV）株HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63和HCoV-HKU1通常会导致轻度的自限性上呼吸道感染，如普通感冒。相比之下，2003年在中国香港和2012年在沙特阿拉伯发现的引起严重急性呼吸综合征（SARS）和中东呼吸综合征的冠状病毒，在过去的12年里，由于它们能够在人群中引发社区和卫生保健相关的严重感染爆发，受到了全球的关注。这两种病毒给临床管理带来了重大挑战，因为目前还没有特定的抗病毒药物。在这篇综述中，我们总结了SARS和MERS的流行病学、病毒学、临床特征和当前的治疗策略，并讨论了新的基于病毒和基于宿主的CoV感染治疗方案的发现和发展。

PubMed免责声明

利益冲突声明

J.F.-W.C.已收到辉瑞香港公司和Astellas Pharma Hong Kong Corporation Limited的旅行补助金。资金来源在研究设计、数据收集、分析或解释或撰写报告方面没有任何作用。通讯作者可以完全访问研究中的所有数据，并对提交出版的决定承担最终责任。

数字

**图1。SARS-CoV和MERS-CoV的基因组和结构。**
典型的冠状病毒（CoV）基因组是一个单链、非分段的RNA基因组，约为26-32 kb。它包含5′-甲基化帽和3′-聚腺苷化尾，按5′、复制酶基因、编码结构蛋白的基因（穗糖蛋白（S）、包膜蛋白（E）、膜蛋白（M）和核衣壳蛋白（N））、聚腺苷酸尾和3′端的顺序排列。部分重叠的5′末端开放阅读框1a/b（ORF1a/b）位于CoV基因组的5′2/3内，编码大复制酶多聚蛋白1a（pp1a）和pp1ab。这些多蛋白被木瓜蛋白酶样半胱氨酸蛋白酶（PLpro）和3C样丝氨酸蛋白酶（3CLpro）裂解，产生非结构蛋白，包括RNA-依赖性RNA聚合酶（RdRp）和解旋酶（Hel），它们是参与CoV转录和复制的重要酶。CoV基因组的3′1/3编码结构蛋白（S、E、M和N），这些结构蛋白对病毒-细胞受体结合和病毒粒子组装至关重要，以及其他可能具有免疫调节作用的非结构蛋白和辅助蛋白。来自Ref.，Nature Publishing Group的粒子图像。中东呼吸综合征；SARS，严重急性呼吸综合征。PowerPoint幻灯片

**图2。针对冠状病毒复制周期的基于病毒和基于宿主的治疗方案。**
棘突糖蛋白（S）S1亚单位上的受体结合域与宿主受体之间的结合触发S的S2亚单位的构象变化。这导致病毒和细胞膜的融合。冠状病毒（CoV）通过内体途径和/或细胞表面非内体途径进入宿主细胞。低pH值和依赖于pH的内体半胱氨酸蛋白酶组织蛋白酶促进了CoV的内体细胞进入。S被其他宿主蛋白酶激活并裂解为S1和S2亚单位，例如跨膜蛋白酶丝氨酸2（TMPRSS2）和TMPRSS11D，这使细胞表面非内体病毒能够进入质膜。中东呼吸综合征（MERS）——CoV S还被丝氨酸内蛋白酶furin激活。然后，CoV在细胞内解体，释放核衣壳和病毒RNA到细胞质中，将ORF1a/b翻译成大复制酶多聚蛋白1a（pp1a）pp1a和pp1ab被类木瓜蛋白酶（PLpro）和类3C蛋白酶（3CLpro）裂解，产生非结构蛋白（NSP），包括RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）和解旋酶，参与病毒的转录和复制。pp1a和pp1ab裂解产生的NSP形成复制-转录复合物。CoV复制-转录复合物的疏水结构域与来自内质网（ER）的限制膜相连，产生典型的CoV复制结构，包括双膜泡和卷曲膜。转录全长阳性基因组RNA，形成全长负链模板，用于合成新的基因组RNA和重叠的亚基因组负链模板。然后合成并翻译亚基因组mRNA以产生结构蛋白和辅助蛋白。由核衣壳蛋白（N）和基因组RNA组装而成的螺旋核衣壳与其他结构蛋白相互作用，形成组装好的病毒粒子，然后通过胞吐释放到细胞外室。病毒和基于主机的治疗选项分别以红色和蓝色突出显示。+，阳性标记RNA；−，负链RNA；AP，辅助蛋白；CYP，亲环素；dec-RVKR-CMK，癸酰基-Arg-Val-Lys-精-氯甲基酮；DRACO，双链RNA激活的胱天蛋白酶寡聚物；E、包膜蛋白；内质网；ERGIC，内质网高尔基体中间室；ERK，细胞外信号调节激酶；M、膜；单克隆抗体；丝裂原活化蛋白激酶；MPA，麦考酚酸；mTOR，雷帕霉素的哺乳动物靶点；N、核衣壳蛋白；NAAE，N-（2-氨基乙基）-1-氮丙啶-乙胺；NFAT，活化T细胞的核因子；ORF，开放式阅读框；PI3K，磷脂酰肌醇3-激酶；聚（I:C），聚肌苷：多囊藻酸；RdRp，RNA依赖性RNA聚合酶；S、刺突糖蛋白；SARS-CoV，严重急性呼吸综合征冠状病毒；siRNA，小干扰RNA。*仅包括已在公开报告中评估过的siRNA。针对冠状病毒基因组其他部分的siRNA也有望减少基因组和所有上游亚基因组RNA的积累或翻译。经美国微生物学会Ref.许可改编。PowerPoint幻灯片

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[1] Woo PC，Lau SK，Huang Y，Yuen KY。冠状病毒多样性、系统发育和种间跳跃。实验生物学。医学（梅伍德）2009；234:1117–1127. doi:10.3181/0903-MR-94。-内政部-公共医学

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