SWI/SNF-mutant cancers depend on catalytic and non-catalytic activity of EZH2

doi:10.1038/nm.3968

.2015年12月；21(12):1491-6.

doi:10.1038/nm.3968。 Epub 2015年11月9日。

SWI/SNF突变癌症依赖于EZH2的催化和非催化活性

附属公司

¹美国马萨诸塞州波士顿Dana-Farber癌症研究所儿科肿瘤科。
²美国马萨诸塞州波士顿市波士顿儿童医院血液科/肿瘤科。
^三美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院儿科。
⁴哈佛大学博大学院和美国马萨诸塞州剑桥市麻省理工学院。
⁵美国马萨诸塞州波士顿达纳-法伯癌症研究所肿瘤内科。
⁶美国马萨诸塞州波士顿达纳-法伯癌症研究所癌症基因组发现中心。
⁷霍华德·休斯医学院，美国马萨诸塞州波士顿。

PMID： 26552009
预防性维修识别码：项目经理4886303
内政部： 10.1038/3968海里

SWI/SNF突变癌症依赖于EZH2的催化和非催化活性

金伯利·H·金等。自然·医学. 2015年12月.

.2015年12月；21(12):1491-6.

doi:10.1038/nm.3968。 Epub 2015年11月9日。

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¹美国马萨诸塞州波士顿Dana-Farber癌症研究所儿科肿瘤科。
²美国马萨诸塞州波士顿市波士顿儿童医院血液/肿瘤科。
^三美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院儿科。
⁴哈佛大学博大学院和美国马萨诸塞州剑桥市麻省理工学院。
⁵美国马萨诸塞州波士顿达纳-法伯癌症研究所肿瘤内科。
⁶美国马萨诸塞州波士顿达纳-法伯癌症研究所癌症基因组发现中心。
⁷霍华德·休斯医学院，美国马萨诸塞州波士顿。

PMID： 26552009
预防性维修识别码：下午4886303
内政部： 10.1038/3968海里

摘要

人类癌症基因组测序最近发现，编码SWI/SNF染色质重塑复合物亚单位的基因在多种癌症中经常发生突变，该复合物的几个亚单位已被证明具有真正的抑癌活性。然而，SWI/SNF亚基的突变是否会导致共享依赖性尚不清楚。这里我们表明，EZH2是多梳抑制复合物2（PRC2）的一个催化亚单位，在所有测试的癌症细胞系和含有SWI/SNF亚单位ARID1A、PBRM1和SMARCA4突变的异种移植物中是必不可少的，这些亚单位是人类癌症中最常突变的几个SWI/SNF亚单位，但Ras途径突变的同时出现与这种依赖性的消除相关。值得注意的是，我们证明SWI/SNF突变癌细胞主要依赖EZH2在稳定PRC2复合物中的非催化作用，并且它们仅部分依赖EZH2组蛋白甲基转移酶活性。这些结果不仅揭示了SWI/SNF亚单位基因改变对癌症的共同依赖性，还表明目前临床开发的EZH2酶抑制剂可能无法完全抑制EZH2.的致癌活性。

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数字

**图1。SWI/SNF突变癌细胞需要EZH2**
SWI/SNF突变体和野生型细胞系用对照或*EZH2型*–靶向shRNAs。MTT法检测细胞增殖。(一)SWI/SNF野生型细胞系（ES2、OCI–LY–19和SKM–1）和突变癌细胞系的增殖曲线，包括*SMARCA4系统*突变体（A549、H1299和SW13），*ARID1A公司*突变体（TOV21G、HEC59和OVISE），以及*PBRM1项目*突变体（RCC4、A704和SK–RC–20）。误差条表示平均值±标准差(n个= 3). （普通单因素方差分析，*，P<0.05；**，P<0.01；***，P<0.001；****，P<0.001）(b条)菌落形成分析。用对照或*EZH2型*shRNAs在标准6孔板中以低密度播种。用结晶紫染色观察菌落。这些分析是三个独立实验的重复结果的代表。(**c（c）**)HCT116等基因细胞的Western blot分析(*ARID1A公司*野生型父母，+/+；*ARID1A公司*杂合。+/-；或*ARID1A公司*纯合缺陷，−/−），用对照或*EZH2型*shRNA。肌动蛋白被用作加载控制。(d日)。MTT增殖曲线*ARID1A公司*等基因细胞系。误差线表示平均值±标准差（普通单向方差分析，*，P<0.05；**，P<0.01；***，P<0.001；***；P<0.001）。(**e（电子）**)的分布*EZH2型*基于SWI/SNF突变状态的shRNA依赖性。每个条形代表一条单元格线；具有纯合失活SWI/SNF突变的细胞系以蓝色表示。DEMETER分数越低，表明对EZH2的依赖性越强。SWI/SNF突变细胞和野生型细胞之间EZH2依赖性的统计差异是使用未配对的两个样本Welch’s计算的吨–测试。

**图2。催化活性只是EZH2依赖性的部分原因**
(一)A549和SW13的处理(*SMARCA4/SMARCA2*突变体）、TOV21G和HEC59(*ARID1A公司*突变型）和A704(*PBRM1项目*突变体），GSK126 7d时损害菌落形成，而ES2（SWI/SNF野生型），RCC4(*PBRM1项目*突变体），*H1299型*（SMARCA4突变）和OVISE(*ARID1A公司*突变体）细胞具有相对抗性。(b条)GSK126敏感（TOV21G，G401）和耐药（RCC4）细胞系用增加剂量的GSK126处理7天。免疫印迹显示H3K27三甲基化和总H3水平。GSK126处理的细胞的增殖曲线为10µM±s.d(n个= 3). (**c（c）**)EZH2 shRNA敲除和使用全长EZH2或催化死亡EZH2-ΔSET抢救的效果（n=3）。(**d–g**)对GSK126耐药（H1299）和敏感（A549）细胞系中EZH2和H3K27me3的表达进行免疫印迹分析，并在用对照（仅载体）、野生型或点突变EZH2.替换之前或之后进行MTT增殖分析。H3K27三甲基化和H3印迹被量化。肌动蛋白和H3被用作负荷控制。(*,*P（P）*< 0.05; **,*P（P）*< 0.01; ***,*P（P）*<0.001；***，*P（P）*<0.0001乘双向Anova）。误差条表示平均值±标准差(n个= 3). (小时)SAH–EZH2（42–68）处理的G401细胞中EZH2和H3K27三甲基化的免疫印迹_AB公司与阴性对照（dSAH–EZH2_阴性1)。(我)SWI/SNF突变体和野生型细胞对dSAH–EZH2短肽（n=2）的反应形成菌落。

**图3。酶抑制剂处理后敏感细胞PRC2稳定性受到破坏**
(一)用GSK126处理7天后，评估GSK126敏感（G401）和耐药（RCC4）细胞系中的H3K27甲基化和乙酰化、总EZH1和EZH2以及EZH2-磷酸化。对EZH2-p-T487和EZH2印迹进行量化，量化的数字写在每个印迹下面。(b条)Thr487在EZH2内的位置示意图。EED–、SUZ12–和DNA甲基转移酶（DNMT）-结合域和SET域均显示出来。(**c–f**)在GSK126敏感（G401）和耐药（RCC4、H1299和OVISE）细胞系中，使用EZH2或SUZ12抗体通过免疫印迹评估PRC2复合物的完整性。这些分析是三个独立实验的重复结果的代表。

图4
体内通过GSK126抑制H3K27me3导致GSK126敏感癌症的肿瘤生长退化，而不是GSK126耐药癌症。受体小鼠接受A549异种移植物(一)GSK126–敏感线路或H1299(d日)GSK126耐药细胞系，一旦肿瘤达到200mm^三，小鼠随机接受GSK126或溶媒对照治疗(n个= 4), *****P（P）*<0.0001（普通单向方差分析）。(b条和**e（电子）**)解剖肿瘤的质量(n个= 4), **P（P）*=0.0237（未配对t试验）。(**c（c）**和**（f）**)使用所示抗体进行免疫印迹，用于从经溶媒对照或GSK126治疗的小鼠中分离的肿瘤；肌动蛋白和H3被用作负荷控制。

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