Targeting Glutamine Induces Apoptosis: A Cancer Therapy Approach

doi:10.3390/ijms160922830

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。2015年9月22日；16(9):22830-55.

doi:10.3390/ijms160922830。

靶向谷氨酰胺诱导细胞凋亡：一种癌症治疗方法

连晨¹, 崔恒民^2 三

附属公司

¹四川农业大学四川省动物疾病与环境危害重点实验室，雅安625014。lianchen87@163.com。
²四川省动物疾病与环境危害重点实验室，四川农业大学，雅安625014，中国。cui580420@sicau.edu.cn。
^三四川农业大学兽医学院，雅安625014，中国。cui580420@sicau.edu.cn。

PMID： 26402672
预防性维修识别码： PMC4613338型
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靶向谷氨酰胺诱导细胞凋亡：一种癌症治疗方法

连晨等。国际分子科学杂志。 2015。

。2015年9月22日；16(9):22830-55.

doi:10.3390/ijms160922830。

作者

连晨¹, 崔恒民^2 三

附属公司

¹四川省动物疾病与环境危害重点实验室，四川农业大学，雅安625014，中国。lianchen87@163.com。
²四川省动物疾病与环境危害重点实验室，四川农业大学，雅安625014，中国。cui580420@sicau.edu.cn。
^三四川农业大学兽医学院，雅安625014，中国。cui580420@sicau.edu.cn。

PMID： 26402672
预防性维修识别码： PMC4613338型
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摘要

谷氨酰胺代谢在许多癌细胞中被证明是失调的，对大多数癌细胞的增殖至关重要，这使得谷氨酰胺成为癌症治疗的一个诱人靶点。为了被细胞充分利用，谷氨酰胺必须通过特定的转运体运输到细胞，并通过谷氨酰胺酶转化为谷氨酸。目前有几种靶向谷氨酰胺酶的药物正在开发或临床试验中。此外，谷氨酰胺代谢限制已被证明通过诱导细胞凋亡、生长停滞和/或自噬在体内外抑制肿瘤生长。本文综述了谷氨酰胺在癌症中的代谢、靶向谷氨酰胺诱导的细胞死亡及其在癌症治疗中的潜在作用等方面的最新研究进展。

关键词：细胞凋亡；癌症；谷氨酰胺酶；谷氨酰胺代谢。

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数字

图1
谷氨酰胺代谢和癌症治疗的有效靶点。LAT1转运到胞浆后(我-型氨基酸转运蛋白1）、ASCT2（系统ASC氨基酸转运蛋白2）和其他转运蛋白，谷氨酰胺被谷氨酰胺酶催化并转化为谷氨酸和氨。然后，它为氨酸和脂类合成提供高分子材料。谷氨酰胺还用于交换EAA，EAA可以激活mTOR并促进细胞生长。谷氨酸还用于交换细胞外半胱氨酸以生产谷胱甘肽。GLS是谷氨酰胺代谢的关键酶，可被968、BPTES和CB-839等多种抑制剂抑制，与其他谷氨酰胺代谢抑制剂一起出现在红色圆圈中。GLS、谷氨酰胺酶；谷氨酸脱氢酶；TA、转氨酶；草酰乙酸；BCH，2-氨基双环-（2,2,1）-庚烷-2-羧酸；GPNA，γ-我-谷氨酰硝基苯胺；表没食子儿茶素没食子酸酯；必需氨酸；mTOR，雷帕霉素的哺乳动物靶点；BPTES，双-2-（5-苯基乙酰氨基-1,2,4-噻二唑-2-基）乙基硫醚3；968,5-（3-溴-4-（二甲氨基）苯基）-2,2-二甲基-2,3,5,6-四氢苯并[a]菲咯啶-4（1H）-酮；CB-839，N个-（5-（4-（6-（（2-（3-（三氟甲氧基）苯基）乙酰基）氨基）-3-哒嗪基）丁基）-1,3,4-噻二唑-2-基）-2-吡啶乙酰胺。┴, 抑制作用；黑体箭头，谷氨酰胺的主要代谢途径和转运；黑箭头，谷氨酰胺和葡萄糖的代谢途径。

图2
大多数肿瘤中谷氨酰胺消耗增加。在肿瘤发生过程中，葡萄糖衍生乳酸增加，同时葡萄糖对TCA的贡献降低。伴随着葡萄糖代谢的变化，谷氨酰胺代谢上调，以补偿能量和大分子对细胞增殖和生长的影响。*第53页*变异，而*MYC公司*其通过在肿瘤发生期间上调GLS1活性来促进谷氨酰胺代谢。GLS1在许多肿瘤中高表达并促进肿瘤增殖。相反，GLS2在一些肿瘤中的表达降低。谷氨酰胺酶；TCA，三羧酸循环。粗体箭头、谷氨酰胺代谢增加、葡萄糖代谢降低和突变*MYC公司*; 虚线，肿瘤发生过程。

图3
谷氨酰胺缺乏会导致细胞死亡或生长停滞。谷氨酰胺缺乏使细胞对Fas（CD95）配体、TNF-α和热休克介导的凋亡敏感。谷氨酰胺剥夺通过外源性或内源性途径诱导细胞凋亡，这取决于细胞类型和细胞状况。细胞色素c；C-PARP，切割-PARP；t-标书，截短标书；ΔΨ，线粒体膜电位；GADD、生长停滞和DNA损伤诱导基因；活性氧；JNK，c-Jun N-末端激酶；HSP70、热休克蛋白70。┴, 抑制作用；粗体箭头，谷氨酰胺剥夺后p62和ΔΨ降低。

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