Dual loss of the SWI/SNF complex ATPases SMARCA4/BRG1 and SMARCA2/BRM is highly sensitive and specific for small cell carcinoma of the ovary, hypercalcaemic type

doi:10.1002/path.4633

.2016年2月；238(3):389-400.

doi:10.1002/path.4633。 Epub 2015年12月21日。

SWI/SNF复合物ATP酶SMARCA4/BRG1和SMARCA2/BRM的双重缺失对卵巢小细胞癌、高钙血症型具有高度敏感性和特异性

附属公司

¹加拿大不列颠哥伦比亚大学病理学和实验医学系。
²美国亚利桑那州凤凰城转化基因组研究所（TGen）综合癌症基因组学分部。
^三美国马萨诸塞州波士顿马萨诸塞州总医院病理科。
⁴西班牙巴塞罗那巴塞罗那自治大学圣克鲁圣保罗医院病理科。
⁵美国马萨诸塞州波士顿市百翰女子医院病理科。
⁶加拿大不列颠哥伦比亚大学温哥华总医院遗传病理评估中心。
⁷Synlab MVZ病理学，德国曼海姆。
⁸德国图宾根大学医院妇产科。
⁹美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院马萨诸塞总医院詹姆斯·霍默·赖特病理实验室。
¹⁰美国马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯医院病理科。
¹¹美国加州大学旧金山分校解剖病理学系。
¹²澳大利亚维多利亚州东墨尔本Peter MacCallum癌症中心。
¹³美国北卡罗来纳大学莱恩伯格癌症中心病理学和实验医学系。
¹⁴加拿大不列颠哥伦比亚省温哥华癌症研究中心分子肿瘤学系。

PMID： 26356327
预防性维修识别码：项目经理4832362
内政部： 10.1002/路径4633

SWI/SNF复合ATP酶SMARCA4/BRG1和SMARCA2/BRM的双重缺失对高钙血症型卵巢小细胞癌具有高度敏感性和特异性

安东尼·卡内齐斯等。病理学杂志. 2016年2月.

.2016年2月；238(3):389-400.

doi:10.1002/path.4633。 Epub 2015年12月21日。

附属公司

¹加拿大不列颠哥伦比亚大学病理学和实验医学系。
²美国亚利桑那州凤凰城转化基因组研究所（TGen）综合癌症基因组学分部。
^三美国马萨诸塞州波士顿市马萨诸塞总医院病理科。
⁴西班牙巴塞罗那巴塞罗那自治大学圣克鲁圣保罗医院病理科。
⁵美国马萨诸塞州波士顿市百翰女子医院病理科。
⁶加拿大不列颠哥伦比亚大学温哥华总医院遗传病理评估中心。
⁷Synlab MVZ病理学，德国曼海姆。
⁸德国图宾根大学医院妇产科。
⁹美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院马萨诸塞总医院詹姆斯·霍默·赖特病理实验室。
¹⁰美国马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯医院病理科。
¹¹美国加州大学旧金山分校解剖病理学系。
¹²彼得·麦卡勒姆癌症中心，澳大利亚维多利亚州东墨尔本。
¹³美国北卡罗来纳大学莱恩伯格癌症中心病理学和实验医学系。
¹⁴加拿大不列颠哥伦比亚省温哥华癌症研究中心分子肿瘤学系。

PMID： 26356327
预防性维修识别码：第832362页
内政部： 10.1002/路径4633

摘要

卵巢小细胞癌，高钙血症型（SCCOHT）是一种致命的，有时是年轻妇女和儿童的家族性卵巢肿瘤。我们和其他人最近发现，90%以上的SCCOHTs在染色质重塑基因SMARCA4中存在失活突变，同时其编码蛋白SMARCA4BRG1也随之丢失，这是SWI/SNF染色质重塑复合物的两种互斥ATP酶之一。为了确定SMARCA4缺失对SCCOHT的特异性，我们通过免疫组织化学方法检测了3000多例原发性妇科肿瘤中SMARCA4s的表达。在卵巢肿瘤中，只有透明细胞癌（360例中的15例，4%）不存在。在子宫中，子宫内膜间质肉瘤（52例中的4例，8%）和高级子宫内膜样癌（338例中的2例，1%）不存在这种情况。最近的研究表明，SMARCA2（BRM）是SWI/SNF复合体的另一种互斥ATP酶，对于缺乏SMARCA4的肿瘤细胞的生存是必要的。因此，我们检测了SMARCA2的表达，并通过IHC发现所有SMARCA4阴性SCCOHTs也缺乏SMARCA_2蛋白，包括SCCOHT细胞系BIN67和SCCOHT1。在卵巢肿瘤中，SMARCA4/SMARCA2双丢失表型似乎对SCCOHT完全特异。SMARCA2缺失不是由于突变，而是由于mRNA表达缺失，而mRNA表达通过组蛋白去乙酰化酶抑制剂曲古抑菌素A的治疗得以恢复。SMARCA4或SMARCA3的再表达抑制了BIN67和SCCOHT1细胞系的生长。我们的结果表明，SMARCA4缺失，无论是单独还是与SMARCA2一起，对SCCOHT都是高度敏感和特异的，SWI/SNF-ATP酶的恢复都可以抑制SCCOHT-细胞系的生长。

关键词：HDAC抑制剂；SMARCA2/BRM；SMARCA4/BRG1；SMARCB1/INI1；SWI/SNF；表观遗传沉默；高钙血症型；横纹肌样肿瘤；小细胞癌；曲古菌素A。

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数字

图1
SCCOHT核心SWI/SNF蛋白的免疫组织化学分析。（A） SCCOHT中SMARCA4/BRG1和SMARCA2/BRM双重损失。内皮细胞和淋巴细胞是这两种蛋白质的内部阳性对照物。箭头表示表达SMARCA2的罕见肿瘤细胞。SMARCB1/INI1蛋白的表达可作为肿瘤细胞免疫反应的阳性对照。（B） SMARCA2/BRM在小细胞和大细胞形态区域的表达和亚细胞定位。当SMARCA2存在时，仅在小细胞中显示核定位（箭头，A）。相反，具有大细胞形态的分散肿瘤细胞也在细胞质中表达SMARCA2（箭头，B）。（C） SMARCA4/BRG1和SMARCA2/BRM在绝经前妇女正常卵巢中的表达。SMARCA4在卵母细胞和颗粒细胞中强烈表达，但在基质细胞中弱表达或缺失。相反，SMARCA2在卵母细胞、颗粒细胞和基质细胞中呈弥漫性强表达。此外，这两种蛋白质在卵巢表面上皮中均显示出一致的表达（数据未显示）。H&E和SMARCA4免疫组织化学图像复制自我们之前的出版物Ramos等2（补充图4，面板A-D）。

图2
卵巢透明细胞癌SMARCA4/BRG1和SMARCA2/BRM的免疫组织化学分析。SMARCA4（中间面板）或SMARCA2（底部面板）的肿瘤均为阴性，或两种蛋白的表达均完整（上部面板）。未发现双重缺陷肿瘤。与SCCOHT类似，在一些SMARCA2阴性肿瘤中发现了罕见的分散SMARCA2-阳性细胞（箭头）。

图3
子宫内膜间质肉瘤（ESS）和子宫去分化癌（DDC）中SMARCA4/BRG1和SMARCA2/BRM的免疫组织化学分析。三种子宫肿瘤类型显示SMARCA4/BRG1缺乏：低级别ESS（LGESS，n个 = 2，上部面板），高级ESS（HGESS，n个 = 2，中间面板）和DDC(n个 = 1，下部面板）。两例SMARCA4阴性LGESS患者均保持SMARCA2的表达。相比之下，HGESS和缺乏SMARCA4的DDC在SMARCA2方面也存在缺陷。

图4
SCCOHT肿瘤和细胞系中SMARCA2的沉默以及组蛋白去乙酰化酶抑制剂曲古抑菌素A的重新激活。（A）描绘了编码SWI/SNF家族成员的基因在SCCOHT-肿瘤（SCCO-002、-012、-014和-015）、患者衍生小鼠异种移植物（PDX-040和-065）、，以及SCCOHT细胞系（BIN67和SCCOHT1）。SMARCA2系列与几乎所有其他SWI/SNF基因相比，mRNA被强烈下调。绝经前卵巢作为参考。（B）稳态实时PCRSMARCA4系统和SMARCA2系列与其他卵巢细胞系相比，SCCOHT细胞系（BIN67和SCCOHT1）中的mRNA水平。SVOG3e：永生化颗粒细胞；KGN：成人颗粒细胞系；NOY1：卵黄囊肿瘤细胞系。mRNA水平标准化为GAPDH公司（C）SCCOHT细胞系中SMARCA4和SMARCA2的蛋白质印迹。文丘林起到了装载控制作用。两种SCCOHT细胞系均表达SMARCB1/INI1（数据未显示），类似于原发性肿瘤（图1A）。（D）组蛋白脱乙酰酶抑制剂曲古抑菌素A（TSA）对SMARCA2/BRM蛋白的特异性上调。用TSA、GSK343、曲美替尼或5-氮杂胞苷处理BIN67细胞72小时，并通过western blotting分析SMARCA2的表达。Ctrl表示车辆处理。SMARCA2（通道2）表示用表达SMARCA1的慢病毒转导的细胞。KGN：成人颗粒细胞肿瘤细胞。Ponceau S染色作为负荷控制。（E）实时PCRSMARCA4系统和SMARCA2系列用0.6µ米美国运输安全管理局。尽管绝对基线SMARCA2系列mRNA水平显著低于SMARCA4系统（图4B），在本实验中，两者都被任意设置为1。SMARCA2系列与之相比，TSA强烈上调了mRNA水平SMARCA4系统（F）在SCCOHT细胞系中，SMARCA2蛋白上调是TSA剂量依赖性的。增加TSA的剂量处理BIN67和SCCOHT1细胞72小时，并通过western blotting分析SMARCA2的表达。Ctrl表示车辆处理。SMARCA2（每个细胞系的第2通道）表示用表达SMARCA1的慢病毒转导的细胞。ES‐2：卵巢子宫内膜样腺癌细胞。Ponceau S染色作为负荷控制。

图5
SMARCA4或SMARCA2的重新表达抑制SCCOHT细胞生长。（A）用表达GFP、SMARCA4或SMARCA2的慢病毒转导BIN67细胞，并以每孔4000个细胞的密度接种在96孔板中，以使用IncuCyte ZOOM®活细胞监测器监测细胞生长。计算并绘制每个孔的汇合百分比，以确定SMARCA4或SMARCA2重新表达对细胞生长的影响。（B） western blotting证实SMARCA4或SMARCA2的再次表达。Ponceau S染色作为负荷控制。

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