Endothelial Dysfunction and Amyloid-β-Induced Neurovascular Alterations

doi:10.1007/s10571-015-0256-9

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.2016年3月；36(2):155-65.

doi:10.1007/s10571-015-0256-9。 Epub 2015年9月2日。

内皮功能障碍和淀粉样β诱导的神经血管改变

小泉贤三¹, 王刚（Gang Wang）¹, 莱拜克公园²

附属公司

¹威尔康奈尔医学院菲尔家庭大脑和心理研究所，东61街407号；RR-410，美国纽约州纽约市，邮编：10065。
²Weill Cornell医学院Feil Family Brain and Mind Research Institute，东61街407号；RR-410，美国纽约州纽约市，邮编10065。lap2003@med.cornell.edu。

PMID： 26328781
预防性维修识别码：项目经理4775455
内政部： 2007年10月10日/10571-015-0256-9

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内皮功能障碍和淀粉样β诱导的神经血管改变

小泉贤三等。细胞分子神经生物学. 2016年3月.

.2016年3月；36(2):155-65.

doi:10.1007/s10571-015-0256-9。 Epub 2015年9月2日。

作者

小泉贤三¹, 王刚（Gang Wang）¹, 莱拜克公园²

附属公司

¹威尔康奈尔医学院菲尔家庭大脑和心理研究所，东61街407号；RR-410，美国纽约州纽约市，邮编：10065。
²威尔康奈尔医学院菲尔家庭大脑和心理研究所，东61街407号；RR-410，美国纽约州纽约市，邮编：10065。lap2003@med.cornell.edu。

PMID： 26328781
预防性维修识别码：项目经理4775455
内政部： 2007年10月10日/10571-015-0256-9

摘要

阿尔茨海默病（AD）和脑血管疾病有共同的血管危险因素，对脑血管调节产生灾难性影响。内皮细胞位于脑血管内壁，在血液和大脑之间形成动态界面，对维持神经血管稳态至关重要。因此，内皮细胞损伤被认为是血管调节机制受损的最早症状之一。淀粉样蛋白-β（Aβ）在细胞外积聚是AD的中心致病因子。Aβ对脑血管具有潜在的有害作用，并损害内皮结构和功能。最近的证据表明血管氧化应激和内皮细胞上非选择性阳离子通道瞬时受体电位（TRPM）-2的激活是Aβ诱导神经血管功能障碍的机制。因此，Aβ触发内皮细胞中TRPM2通道的开放，导致细胞内Ca（2+）超载和血管舒缩功能障碍。脑血管功能障碍可能通过减少脑血供、增加血管功能不全的易感性以及促进Aβ积聚而导致AD发病。最近意识到血管因素有助于AD的病理生物学，这为预防和治疗这种毁灭性疾病提供了新的靶点。

关键词：阿尔茨海默病；脑血流；脑内皮细胞；TRPM2；β-淀粉样蛋白。

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数字

图1
神经血管单元由内皮细胞、壁细胞（平滑肌细胞和周细胞）、神经元、星形胶质细胞等组成。神经血管单元的主要功能是使大脑保持在一个稳态的微环境中。在动脉和毛细血管中，星形胶质细胞用它们的足突包裹血管的腔外侧。毛细血管中，壁细胞被周细胞取代。内皮细胞排列在整个血管的内层，与其他神经血管单位协调，在血管功能中发挥广泛的关键作用，因此参与神经血管稳态的各个方面，包括CBF调节、BBB形成、免疫监视、代谢支持、血管生成和aβ清除。Aβ和心血管危险因素损害内皮细胞，导致神经血管、突触和脑功能障碍。Aβ，β-淀粉样蛋白；血脑屏障；内皮细胞；平滑肌细胞。

图2
Aβ_1-40触发细胞内钙的大量持续增加²⁺通过脑内皮细胞中的TRPM2通道。Aβ_1-40（Aβ）诱导的细胞内钙增加²⁺通过机械上不同的TRPM2抑制剂2-APB和ACA（A，B）或使用siRNA敲除TRPM2而减弱，但不控制siRNA（对照si）（B，D）。数据表示为平均值±SEM*p<0.05；方差分析和土耳其检验；N=6-10/组。经许可修改自Park等人（2014）。

图3
推测的Aβ_1-40激活内皮TRPM2通道。Aβ_1-40（Aβ）激活先天免疫受体CD36，通过NADPH氧化酶产生超氧物。超氧化物与内皮细胞中持续产生的NO反应，形成过氧亚硝酸盐（PN）。PN诱导DNA损伤，进而激活PARP。PAR的PARG裂解形成ADPR激活TRPM2的Nudix（Nu）结构域，导致细胞内Ca大量增加²⁺导致内皮功能障碍。经许可修改自Park等人（2014）。

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