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。2015年7月30日12时136分。
doi:10.1186/s12974-015-0363-z。

GKT137831抑制NOX1/4：一种潜在的减轻视网膜神经胶质细胞炎症的新疗法

德维·德利扬蒂 1, 詹妮弗·威尔金森-贝卡 2
附属公司

GKT137831抑制NOX1/4：一种潜在的减轻视网膜神经胶质细胞炎症的新疗法

德维·德利扬蒂等。 J神经炎症。 。

摘要

背景：炎症和活性氧（ROS）的过度生成在缺血性视网膜病变（如糖尿病视网膜病变和早产儿视网膜病变）的发病机制中起着重要作用。我们假设GKT137831是NADPH氧化酶（NOX）1和NOX4的双重抑制剂，通过抑制视网膜免疫细胞以及大胶质Müller细胞和神经元的促炎表型，减轻缺血视网膜的炎症。

方法：Sprague-Dawley大鼠从出生后第0天（P）到第11天每天暴露于80%氧气和21%氧气循环3小时，然后再暴露于室内空气（第12天到第18天），可诱发缺血性视网膜病变。在P12至P18（皮下注射60 mg/kg）给药GKT137831，并与房间空气对照组进行比较。通过测量白细胞对视网膜血管系统的粘附、电离钙结合衔接蛋白-1阳性小胶质细胞/巨噬细胞以及与视网膜疾病有关的关键炎症因子的mRNA和蛋白水平来检查视网膜炎症。通过白蛋白ELISA定量胶质纤维酸性蛋白阳性细胞和血管渗漏来评估Müller细胞的损伤。为了验证GKT137831对参与缺血性视网膜病变的胶质细胞和神经元的抗炎作用，将大鼠视网膜小胶质细胞、Müller细胞和神经节细胞的原代培养物暴露于缺血、缺氧（0.5%）的体外对应物，并用GKT1370831治疗72小时。用二氢乙锭评估ROS水平，并用定量PCR、ELISA和蛋白质细胞因子阵列评估炎症因子的蛋白质和基因表达。

结果：在缺血视网膜中，GKT137831降低了白细胞对血管系统的粘附增加、小胶质细胞和大胶质细胞的促炎表型、血管内皮生长因子、单核细胞趋化蛋白-1和白细胞粘附分子的基因和蛋白表达增加以及血管渗漏。在所有培养的细胞类型中，GKT137831降低了低氧诱导的ROS水平和各种炎症介质蛋白表达的增加。

结论：GKT137831对NOX1/4酶的抑制在视网膜中具有强大的抗炎作用，表明其有潜力治疗各种视觉威胁性视网膜病。

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数字

图1
图1
在OIR中，GKT137831降低了小胶质细胞的Iba1免疫标记和白细胞抑制。GKT137831（GKT）。一——c（c）用电离钙结合适配器分子1（Iba1，箭头). 与房间空气对照组相比，OIR对照组的Iba1免疫标记增加，并且在OIR对照中，Iba1存在于视网膜前血管中(星号)突出到玻璃体腔中。在OIR中，GKT治疗降低了Iba1免疫标记。比例尺=40μm。GCL公司神经节细胞层，IPL公司内网状层，输入内核层。d日在视网膜内部（从视网膜表面到IPL）定量Iba1免疫标记。n个=每组5至6只大鼠。e（电子）——克灌注伴刀豆球蛋白A以显示白细胞的大鼠的代表性全视网膜(箭头)粘附在视网膜血管系统上。与房间空气控制相比，OIR控制中的白细胞淤积增加。在OIR中，GKT治疗可减少白细胞抑制。比例尺=40μm。小时对整个视网膜的白细胞淤积进行量化。n个=每组6至9只大鼠**P（P）<0.01至房间空气控制##P（P）<0.01至OIR控制。数值为平均值±SEM
图2
图2
在OIR中，GKT137831减少了视网膜中的炎症介质。GKT137831（GKT）。通过定量PCR测定整个视网膜中的mRNA水平。用酶联免疫吸附试验（ELISA）测定整个视网膜的蛋白质水平。一,b条VEGF mRNA和蛋白。c（c）,d日MCP-1 mRNA和蛋白。e（电子）,（f）ICAM-1 mRNA和蛋白。克VCAM-1 mRNA。小时PECAM-1 mRNA*P（P）<0.05, **P（P）<0.01，以及***P（P）<0.001至房间空气控制#P（P）<0.05时##P（P）<0.01，以及###P（P）<0.001至OIR控制。n个=每组9至10只大鼠。数值为平均值±SEM
图3
图3
在OIR中，GKT137831减少了视网膜Müller细胞胶质增生和血管渗漏。GKT137831（GKT）。一——c（c）用胶质纤维酸性蛋白（GFAP）免疫标记的视网膜代表性3μm石蜡切片。GCL公司神经节细胞层，输入内核层，ONL公司外核层。在房间空气控制中，在视网膜表面检测到GFAP免疫标记(星号)在OIR对照组中，GFAP免疫标记延伸至Müller细胞过程中的整个视网膜(箭头). 在接受GKT137831治疗的OIR大鼠中，与OIR对照组相比，GFAP免疫标记降低。比例尺=40μm。d日对整个视网膜进行GFAP免疫标记定量。n个=每组5至6只大鼠。e（电子）用白蛋白ELISA法检测单个视网膜的血管渗漏。n个=每组6至7只大鼠*P（P）<0.05时**P（P）<0.01，以及***P（P）<0.001至房间空气控制##P（P）<0.01至OIR控制。数值为平均值±SEM
图4
图4
在培养的小胶质细胞中，GKT137831降低了炎症介质的ROS和蛋白水平升高。N个常氧控制（21%O2),H（H）低氧控制（0.5%O2). GKT137831（GKT），5μM。大鼠视网膜小胶质细胞的原代培养暴露于常压、缺氧和GKT中16小时。一活性氧水平的定量。b条用二氢乙硫酸氢钠标记视网膜小胶质细胞的显微照片来检测活性氧。比例尺=100μm。c（c）——n个用大鼠细胞因子抗体阵列测定炎症介质的蛋白水平。c（c）血管内皮生长因子。d日IL-6。e（电子）肿瘤坏死因子α。（f）IL-1β。克可溶性ICAM-1（sICAM-1）。小时CINC2。我CINC3。j个兰特斯。k个CXCL3。我CXCL5。米干扰素ϒ。n个MCP-1*P（P）<0.05时**P（P）<0.01，以及***P（P）<0.001至常氧对照#P（P）<0.05和##P（P）缺氧控制<0.01。数值为平均值±SEM。n个=3至4个独立实验，一式三份
图5
图5
在培养的Müller细胞中，GKT137831可降低炎症介质的ROS和蛋白水平升高。N个常氧控制（21%O2),H（H）低氧控制（0.5%O2). GKT137831（GKT），5μM。大鼠视网膜Müller细胞的原代培养暴露于常氧、缺氧和GKT 72小时。一活性氧水平的定量。b条用二氢乙炔标记视网膜Müller细胞的显微照片检测活性氧。比例尺=100μm。c（c）——（f）用ELISA测定蛋白质水平。c（c）血管内皮生长因子。d日IL-6。e（电子）可溶性ICAM-1（sICAM-1）。（f）MCP-1*P（P）<0.05时**P（P）<0.01，以及***P（P）<0.001至常氧对照#P（P）< 0.05, ##P（P）<0.01，以及###P（P）缺氧控制<0.001。数值为平均值±SEM。n个=3至4个独立实验，一式三份
图6
图6
在培养的视网膜神经节细胞中，GKT137831降低了ROS和VEGF蛋白水平的升高。N个常氧控制（21%O2),H（H）低氧控制（0.5%O2). GKT137831（GKT），5海里。大鼠视网膜神经节细胞的原代培养暴露于常压、缺氧和GKT中16小时。一用二氢乙硫酸氢钠标记视网膜神经节细胞的显微照片来检测活性氧。比例尺=100μm。b条活性氧水平的定量。c（c）ELISA法测定VEGF蛋白水平**P（P）<0.01和***P（P）<0.001至常氧对照##P（P）<0.01和###P（P）缺氧控制<0.001。数值为平均值±SEM。n个=3至4个独立实验，一式三份
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