The Glymphatic System: A Beginner's Guide

doi:10.1007/s11064-015-1581-6

审查

.2015年12月；40（12）：2583-99。

doi:10.1007/s11064-015-1581-6。 Epub 2015年5月7日。

Glymphatic系统：初学者指南

纳迪亚·阿林·杰森¹, 安妮·索菲·芬曼·蒙克², 伊本·隆加德², Maiken Nedergaard公司²

附属公司

¹罗切斯特大学医学中心医学与牙科学院，地址：601 Elmwood Ave，Box 645，Rochester，NY，14642，USA。Nadia_Aalling@urmc.rochester.edu的电子邮件地址。
²罗切斯特大学医学中心医学与牙科学院，地址：601 Elmwood Ave，Box 645，Rochester，NY，14642，USA。

PMID： 25947369
预防性维修识别码：项目经理4636982
内政部： 2007年10月10日/11064-015-1581-6

审查

Glymphatic系统：初学者指南

纳迪亚·阿林·杰森等。神经化学研究. 2015年12月.

.2015年12月；40(12):2583-99.

doi:10.1007/s11064-015-1581-6。 Epub 2015年5月7日。

作者

纳迪亚·阿林·杰森¹, 安妮·索菲·芬曼·蒙克², 伊本·隆加德², Maiken Nedergaard公司²

附属公司

¹罗切斯特大学医学中心医学与牙科学院，地址：601 Elmwood Ave，Box 645，Rochester，NY，14642，USA。Nadia_Aalling@urmc.rochester.edu。
²罗切斯特大学医学中心医学与牙科学院，地址：601 Elmwood Ave，Box 645，Rochester，NY，14642，USA。

PMID： 25947369
预防性维修识别码：项目经理4636982
内政部： 2017年10月10日至2011年11月15日

摘要

glymphatic系统是最近发现的一种宏观废物清除系统，它利用由星形胶质细胞形成的独特的血管周围隧道系统，促进中枢神经系统中可溶性蛋白质和代谢产物的有效清除。除了消除废物外，glymphatic系统还促进几种化合物在大脑中的分布，包括葡萄糖、脂类、氨基酸、生长因子和神经调节剂。有趣的是，glymphatic系统主要在睡眠时起作用，在清醒时基本上不起作用。因此，所有物种对睡眠的生物需求可能反映出大脑必须进入一种活动状态，以消除潜在的神经毒性废物，包括β淀粉样蛋白。由于glymphatic系统的概念相对较新，我们将在此回顾其基本结构元素、组织、调节和功能。我们还将讨论最近的研究，这些研究表明，在各种疾病中，glymphatic功能受到抑制，而glymphatic功能的丧失反过来可能会导致神经退行性疾病、创伤性脑损伤和中风的病理改变。

关键词：老化；星形胶质细胞；脑脊液分泌；神经退行性疾病；血管周围间隙；睡眠；glymphatic系统；创伤性脑损伤；Virchow–罗宾空间。

PubMed免责声明

利益冲突声明

利益冲突：提交人声明他们没有利益冲突。

数字

**图1。大脑液体隔室和屏障的示意图**
脑内的液体腔室由细胞内液（ICF）（60-68%）、间质液（ISF）（或细胞外液）（12-20%）、血液（10%）和脑脊液（CSF）（10%）组成[5，10]。血液分别通过血脑屏障（BBB）和血-CSF屏障从脑脊液和间质液中分离。血内皮细胞之间的紧密连接构成血脑屏障，限制大分子从血液自由移动到脑实质。血管周围间隙中位于内皮细胞和星形细胞末端之间的液体和溶质，表达水通道水通道蛋白-4（AQP4），扩散到脑实质。血-CSF屏障由脉络丛上皮细胞之间的紧密连接形成。血液中的大分子可以在开窗内皮细胞和间质液之间自由移动，但受脉络丛上皮细胞紧密连接的限制，因此被认为是决定脑脊液成分的主要因素。

**图2。离子组成和跨脉络丛上皮细胞的转运**
根据经典假说，脉络丛上皮细胞中的离子转运体和通道是脑脊液（CSF）产生的主要部分。顶端表达的Na⁺/K（K）⁺-ATP酶是脑脊液分泌的中枢，为钠创造电化学梯度⁺通过Na进口的⁺/H（H）⁺交换器，NHE1和/或Na⁺-HCO公司_三^-基底外侧膜中的共转运体NCBE。HCO的共同进口_三^-通过NCBE和CO的水合作用₂通过碳酸酐酶（C.A）增加细胞内HCO浓度_三^-，产生一个电化学梯度，驱动HCO流出_三^-通过基底侧向的Cl^-/HCO公司_三^-交换器、AE2和顶部HCO_三^-频道。AE2的作用使细胞内Cl升高^-推动氯离子的顶部输出^-通过NKCC1和Cl^-频道。脉络丛上皮细胞这些过程的最终结果是钠的净流量⁺、HCO_三^-和Cl^-从血液穿过上皮细胞到心室，产生渗透梯度，使水通过AQP1，从而产生CSF。

**图3。神经血管单位**
神经血管单元的结构和功能允许微血管和神经元之间的双向通信，星形胶质细胞起着中介作用。浸泡在脑脊液中的蛛网膜下腔的软脑膜动脉在潜入脑实质后成为贯穿动脉。贯穿动脉周围的血管周间隙称为Virchow-Robin间隙。当穿透动脉分支进入小动脉和毛细血管时，含有脑脊液的Virchow-Robin间隙缩小，最终消失。然而，血管周间隙延伸至小动脉，毛细血管延伸至小静脉，由基底膜的细胞外基质构成，为小动脉和小静脉之间的液体空间提供连续性。表达水通道蛋白-4（AQP4）的星形细胞血管末梢环绕整个血管系统，形成血管周围间隙的边界。

**图4。体内小鼠皮层内glymphatic内流的双光子成像**
A）成像设置的示意图；评估大池注入蛛网膜下腔脑脊液示踪剂的动脉周围脑脊液流入体内通过一个封闭的颅骨窗口使用双光子显微镜。下横杆：每隔1分钟在皮层表面进行成像。B）注射小分子量（TR-d3，深蓝色）和大分子量（FITC-d2000，绿色）示踪剂和**C-E）**注射示踪剂后10、20和30分钟，皮质表面以下100μm。Merge（浅蓝色）表示TR-d3和FITC-d2000的共同本地化。用动脉内荧光示踪剂（CB-d10）显示脑血管，并从形态学上识别动脉（A）和静脉（V）。脑内注射后，CSF示踪剂立即沿着软脑膜动脉的外侧移动，但不沿着静脉移动，20-30分钟后，它们扩散到脑实质中。红圈、小动脉；蓝色圆圈，小静脉。比例尺100μm。经许可从[49]转载。

**图5。年轻人、老年人和阿尔茨海默病患者的糖脂功能模型**
一个)在年轻和健康的人中，脑脊液通过动脉周围通路进入脑实质，从间质空间冲走溶质并沿静脉排空。B类)随着年龄的增长，glymphatic功能降低，这可能是由于星形胶质细胞变得活跃，AQP4从血管末梢向实质突起去极化所致。C类)在阿尔茨海默病中，穿透动脉的血管周围间隙会积聚β-淀粉样肽。我们假设β-淀粉样蛋白的积累可能是由糖酵系统受损引起的，并且血管周围通路被β-淀粉状蛋白等蛋白质聚集体进一步阻断。在该模型中，由此产生的血管周围环境的变化导致下游血管周围空间的异常扩大，从而进一步降低淋巴结清除率。

**图6。阿尔茨海默病血管周围间隙异常**
额上回和下白质苏木精伊红染色2.5倍放大。一个)一例74岁未经中枢神经系统诊断的患者的白质表现为均匀染色的白质，血管周围间隙正常。B类)一位80岁阿尔茨海默病患者的白质中含有染色较浅的斑块和大量异常增大的血管周围间隙。正常放大100倍C类)，略微扩张D类)并严重扩张E类)阿尔茨海默病患者的血管周围间隙。经许可从[112]转载。

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