Assembly and interrogation of Alzheimer's disease genetic networks reveal novel regulators of progression

doi:10.1371/journal.pone.0120352

.2015年3月17日；10（3）：e0120352。

doi:10.1371/journal.pone.0120352。 2015年电子收集。

阿尔茨海默病基因网络的组装和询问揭示了新的进展调节因子

索琳·奥布里¹, 威廉·申², 约翰·F·克里¹, 罗杰·勒福特¹, 亚西尔·库雷希¹, 席琳·列斐伏尔^三, 安德烈亚·卡里瓦诺², 迈克尔·谢兰斯基¹

附属公司

¹美国纽约州纽约市哥伦比亚大学托布阿尔茨海默病与衰老大脑研究所和病理与细胞生物学系，邮编：10032。
²哥伦比亚大学系统生物学系，美国纽约州纽约市，10032；美国纽约州纽约哥伦比亚大学赫伯特·欧文综合癌症中心，邮编：10032；美国纽约州纽约市哥伦比亚大学生物科学系，邮编：10027。
^三哥伦比亚大学系统生物学系，美国纽约州纽约市，10032；美国纽约州纽约哥伦比亚大学赫伯特·欧文综合癌症中心，邮编：10032；法国维尔尤夫古斯塔夫·鲁西研究所，Inserm Unit U981，94805，Villejuif。

PMID： 25781952
PMCID公司：项目经理4363671
内政部： 10.1371/新闻稿.0120352

阿尔茨海默病基因网络的组装和询问揭示了新的进展调节因子

索琳·奥布里等。公共科学图书馆一号. 2015.

.2015年3月17日；10（3）：e0120352。

doi:10.1371/journal.pone.0120352。 2015年电子收集。

作者

索琳·奥布里¹, 威廉·申², 约翰·F·克里¹, 罗杰·勒福特¹, 亚西尔·库雷希¹, 席琳·列斐伏尔^三, 安德烈亚·卡里瓦诺², 迈克尔·谢兰斯基¹

附属公司

¹美国纽约哥伦比亚大学陶布阿尔茨海默病与衰老大脑研究所和病理学与细胞生物学系，邮编10032。
²哥伦比亚大学系统生物学系，美国纽约州纽约市，10032；美国纽约州纽约哥伦比亚大学赫伯特·欧文综合癌症中心，邮编：10032；美国纽约州纽约市哥伦比亚大学生物科学系，邮编：10027。
^三哥伦比亚大学系统生物学系，美国纽约州纽约市，10032；美国纽约州纽约哥伦比亚大学赫伯特·欧文综合癌症中心，邮编：10032；法国维尔尤夫古斯塔夫·鲁西研究所，Inserm Unit U981，94805，Villejuif。

PMID： 25781952
PMCID公司：项目经理4363671
内政部： 10.1371/新闻稿.0120352

摘要

阿尔茨海默病（AD）是一种复杂的多因素疾病，其发病机制不明确。因此，通过阐明AD患者神经室中跨不同脑区失调的调节网络，我们对这种疾病的理解将受益于解决这种复杂性的方法。在这里，我们使用系统生物学（SB）方法对人类神经细胞的转录调控层进行反向工程，并对其进行审问，以推断负责疾病进展的候选主调控因子（MR），该方法在癌症相关表型的解剖中非常成功。使用精确细胞网络重建算法（ARACNe）对AD和对照受试者的激光捕获神经元的基因表达谱进行分析，得到一个由488353个转录因子/靶相互作用组成的相互作用组。使用主调节器干扰算法（MARINa）对该相互作用组进行询问，确定了一组无偏见的候选MR，这些MR因果地负责调节AD进展的转录特征。在尸检衍生的人脑组织中进行的实验分析表明，与对照组相比，AD大脑中的三个最候选MR（YY1、p300和ZMYM3）确实在生化和组织病理学上失调。我们的结果还暗示了p53和神经退行性过程中乙酰化稳态的丧失。这项研究表明，SB综合方法可以应用于AD和其他神经退行性疾病，并对疾病进展提供了重要的新见解。

PubMed免责声明

利益冲突声明

竞争利益：提交人声明不存在相互竞争的利益。

数字

**图1。海马和视觉皮层样本的聚类树状图。**
生物信息学分析显示，阿尔茨海默病（AD）、非痴呆AD（NDAD）和对照组（C）在海马中高度聚集，但在初级视觉皮层中不聚集。树状图显示(A类)海马体和(B类)初级视觉皮层样本采用中心相关和平均连锁。

**图2。每次计算分析后每个区域和每个比较组的候选MR的计数。**
主调节器推断分析（MARINa）揭示了不同脑区和对照组的候选主调节器（MR）数量不同。候选MR计数(A类)对照组诉阿尔茨海默病（AD）(B类)对照组vs.非痴呆性阿尔茨海默病（NDAD）和(C类)每次分析后，非痴呆性阿尔茨海默病（NDAD）vs.阿尔茨海默氏病（AD）。EC=内嗅皮层，HIP=海马，MTG=颞中回，PC=后扣带回，SFG=额叶上回，VCX=视觉皮层。

**图3。在死后阿尔茨海默病（AD）脑组织中观察到YY1蛋白水解增加。**
(A类,B类)使用来自颞叶新皮质（BA38）和海马（CA1）的12个人类脑组织样本的核部分进行的代表性免疫印迹显示，对照组（Ctrl）、中度阿尔茨海默病（mAD）和重度阿尔茨海默氏病（sAD）病例中YY1的核全长和蛋白水解片段。BA38免疫印迹的密度分析显示(C类)显著下降(第页=0.02）在AD的全长YY1蛋白（60 kDa）中(n个=15，mAD+sAD）和(D类)显著增加(第页=0.002），与对照组相比，蛋白水解片段（35–50 kDa）的比例(n个= 9). CA1免疫印迹的密度分析也显示显著增加(第页=0.007），在AD的YY1蛋白水解片段中(n个=10，mAD+sAD）与对照组相比(n个= 7). 采用Student t检验进行比较。

**图4。用细胞毒性浓度的十二元化合物制剂Aβ（Aβ）对大鼠原代海马培养物进行外源性治疗_国防部)导致YY1蛋白水平升高和蛋白水解。**
(A类)Aβ处理细胞提取物的Western blot分析_国防部6小时后，在10μM（而非300 nM）下，全长YY1增加，蛋白水解裂解片段出现在35至50 kDa之间。(B类)全长65 kDa YY1带的密度分析显示，用10μM aβ处理的细胞中全长YY1的密度显著增加，具有统计学意义_国防部与对照组相比(第页= 0.04). 采用Student t检验进行比较。Veh=载具，tub=微管蛋白。

**图5。中度和重度AD（sAD）患者p300乙酰转移酶活性增加。**
对照组人脑海马CA1区石蜡切片上磷酸-Ser1834-p300（p-p300）的免疫组织化学和免疫荧光分析（Ctrl）(A类,D类)，中度AD（mAD）(B类,E类)和严重AD（sAD）(C类,F类)锥体神经元出现类似粒空泡变性的细胞质颗粒标记(B类,C类,E类,F类; 箭头所示），在约95%的p-p300阳性神经元中与磷酸化-τ（p-tau）共存(E类,F类; 箭头）。p-p300正螺纹(A类,D类，箭头）。p-tau和p-p300的控制为阴性(A类,D类). (*G公司*)来自Ctrl、mAD和sAD病例的颞叶新皮层（BA38）的细胞核和细胞质部分的免疫印迹显示，AD患者的Ac-Lys382-p53（Ac-p53）增加(n个=7，mAD+sAD）与对照组相比(n个=5）在两个分数中。使用密度分析进行量化显示，细胞核内Ac-p53显著增加(*H（H）*,第页=0.002）和细胞质(我,第页=0.001）与对照组相比的分数。(J型)Ctrl、mAD和sAD患者BA38全组织提取物的免疫印迹也显示mAD患者Ac-Lys14-组蛋白3（Ac-H3）显著增加(n个=7）和sAD(n个=6）与Ctrl相比(n个= 7). (K)量化显示mAD中Ac-H3在统计学上显著增加(第页=0.004）和sAD(第页=0.0003）。采用Student t检验进行比较。控制案例4是一个统计异常值，比平均值高出3个以上的标准偏差，并被排除在分析之外。(A类–C类)比例尺=50μm(D类–F类)比例尺=50μm。

**图6。严重AD患者ZMYM3蛋白水平显著降低。**
(A类,B类)使用颞叶新皮质核组分的代表性免疫印迹（BA38）(A类)和海马区CA1(B类)与对照组（Ctrl）和中度阿尔茨海默病（mAD）相比，重度阿尔茨海默氏病（sAD）患者的ZMYM3水平降低。(C类,D类)70kDa带的密度分析显示BA38中严重AD患者的ZMYM3显著降低(n个= 8;第页=0.0009）和CA1(n个= 6;第页=0.004）与BA38中的对照组相比(n个=9）和CA1(n个= 7). 使用学生t检验进行比较。

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