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.2015年4月；17(4):351-9.
doi:10.1038/ncb3124。 Epub 2015年3月16日。

促进癌细胞生存和生长的代谢途径

林赛K区 1, 拉尔夫·德贝拉迪尼斯 2
附属公司
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促进癌细胞生存和生长的代谢途径

林赛K区等人。 Nat细胞生物学. 2015年4月.

摘要

癌基因的激活和肿瘤抑制剂的缺失促进了癌症的代谢重编程，从而增强了营养摄入，从而提供能量和生物合成途径。然而，实体肿瘤的营养限制可能要求恶性细胞表现出代谢灵活性以维持生长和生存。在这里，我们强调了这些适应性机制，并讨论了探测体内肿瘤代谢的新方法及其进一步扩大恶性细胞代谢库的潜力。

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数字

图1
图1
致癌信号和营养物质的可用性影响细胞代谢。致癌信号调节包括葡萄糖和谷氨酰胺在内的丰富营养素的获取，以及它们用于支持生物合成途径（紫色）。癌蛋白（绿色）突变导致葡萄糖摄取增加，并通过Warburg效应增加乳酸生成。此外，KRas和Myc促进谷氨酰胺代谢，为TCA循环提供燃料。糖酵解和TCA循环的中间产物提供生物合成途径，以产生细胞增殖所需的大分子。肿瘤抑制因子（红色），如LKB1、AMPK和p53，在不同的节点起作用，对抗生物合成代谢。重要的营养物质转运体、转录因子和代谢酶以蓝色突出显示。经典代谢途径以橙色突出显示。HK，己糖激酶；G6P，葡萄糖-6-磷酸；葡萄糖-6-磷酸脱氢酶；核糖-5P、核糖-5-磷酸；F6P，果糖-6-磷酸；磷酸戊糖途径；GA3P，甘油醛-3-磷酸；3PG，3-磷酸甘油酯；乳酸脱氢酶A；固醇调节元件结合蛋白；ACLY，ATP柠檬酸裂解酶；ACC，乙酰辅酶A羧化酶；脂肪酸合成酶；GLS、谷氨酰胺酶、α-KG、α-酮戊二酸；草酰乙酸；TCA，三羧酸。
图2
图2
分解代谢途径支持营养应激期间的新陈代谢。在营养缺乏和其他应激条件下，致瘤突变也会重新编程代谢以支持细胞生存。特别是，KRas刺激自噬和大胞饮作用，促进脂肪酸的摄取。BRaf的突变也会导致自噬增强。p53通过戊糖磷酸途径促进NADPH的生成，以维持氧化还原平衡。醋酸盐和支链氨基酸作为替代底物支持新陈代谢。致癌驱动因子以绿色突出显示，而肿瘤抑制因子以红色突出显示。重要的代谢酶以蓝色突出显示。经典的癌症代谢途径以橙色显示，而支持细胞增殖的新兴途径和活动以紫色显示。G6P，葡萄糖-6-磷酸；磷酸戊糖途径；核糖-5P、核糖-5-磷酸；F6P，果糖-6-磷酸；TCA，三羧酸；α-KG，α-酮戊二酸；草酰乙酸；支链氨基酸；CS，柠檬酸合成酶；ME，苹果酸酶；ACSS2，乙酰辅酶A合成酶2。
图3
图3
NADPH生成的复杂、分区的途径。代谢示踪实验提供了工具来跟踪NADPH通过戊糖磷酸途径（PPP）在细胞内的生成，以及丝氨酸/甘氨酸代谢对线粒体中NADPH生成的贡献。鉴于异柠檬酸脱氢酶（mtIDH1/2）的突变形式定位于胞浆（C）或线粒体（M），分别引起2-羟基戊二酸（2-HG）水平增加，该报告系统用于追踪线粒体中NADPH从丝氨酸/甘氨酸通过亚甲基四氢叶酸脱氢酶2（样）（MTHFD2/MTHFD2L）酶的产生。p53通过诱导TIGAR的表达来调节NADPH的生成，TIGAR是一种果糖-2,6-二磷酸酶，可降低果糖-2.6-二磷酸（F-2,6-P2)导致磷酸果糖激酶-1（PFK-1）活性降低。糖酵解速率的降低允许糖酵化中间产物分流到PPP中，并伴随生成NADPH。HIF1α和Myc调节丝氨酸羟甲基转移酶（SHMT1/2）酶的表达，从而调节丝氨酸/甘氨酸代谢。抑癌基因和致癌基因分别以红色和绿色显示。参与这些途径的重要代谢酶以蓝色显示。G6P，葡萄糖-6-磷酸；6PG，6-磷酸葡萄糖酸盐；核糖-5P，核糖-5-磷酸；核糖-5P、核糖-5-磷酸；F6P，果糖-6-磷酸；FBP，果糖-1,6-二磷酸；四氢叶酸；α-KG，α-酮戊二酸。
图4
图4
实体肿瘤代谢异质性模型。在实体肿瘤中，区域代谢活动可能因微环境的影响而发生显著变化，尤其是获得营养和氧气的机会。在所示的示例中，靠近血管系统的细胞利用其对营养和氧气的有利获取来喂养肿瘤刺激的合成代谢途径。然而，营养物质可用性的梯度要求替代途径，包括大分子降解，在更偏远的地点越来越多地参与，以支持细胞生存能力。癌基因也可以增强细胞激活这些通路的能力。草酰乙酸；α-KG，α-酮戊二酸；TCA，三羧酸；支链氨基酸。
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