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。2015年5月；64(5):830-41.
doi:10.1136/gutjnl-2014-306842。 Epub 2015年2月13日。

肝纤维化的病理生物学：一个成功的转化故事

李英敏 1, 迈克尔·华莱士 1, 斯科特·弗里德曼 1
附属公司
审查

肝纤维化的病理生物学：一个成功的转化故事

杨敏·A·李等。 肠子。 2015年5月。

勘误表in

  • 更正。
    [未列出作者] [未列出作者] 内脏。2015年8月；64(8):1337. doi:10.1136/gutjnl-2014-306842corr1。 内脏。2015 PMID：26160826 没有可用的摘要。

摘要

乙型或丙型肝炎抗病毒治疗后肝纤维化和肝硬化的可逆性为开发慢性肝病患者，特别是非酒精性脂肪性肝炎的抗纤维化疗法提供了前景。纤维化机制主要集中在肝星状细胞上，在损伤过程中，星状细胞通过“激活”成为纤维原性肌成纤维细胞，并与确定新的药物靶点密切相关。最近的研究阐明了星状细胞基因调控和表观遗传学的途径，通过纤溶性巨噬细胞的招募和扩增出现的纤维化消退途径，离散炎症细胞亚群的细微反应，以及将“导管反应”作为严重损伤和修复的标志物的鉴定。基于我们对纤维化发病机制的扩展知识，现在关注的是抗纤维化治疗的策略和用这些药物进行临床试验的监管挑战。新的治疗方法正在尝试：1）控制或治愈原发性疾病或减少组织损伤；2） 靶向受体-受体相互作用与细胞内信号转导；3） 抑制纤维生成；4）促进纤维化的解决。迫切需要在验证无创性纤维化进展和消退标记物方面取得进展，这些标记物可以取代活检并缩短临床试验的持续时间。科学和临床挑战依然存在，然而，过去三十年来，在理解肝纤维化方面取得的稳步进展促成了一个新的成功案例，在不久的将来，抗纤维化疗法有望治疗慢性肝病患者。

关键词：冰雹；细胞外基质；脂肪肝；肝纤维化；肝星状细胞。

PubMed免责声明

利益冲突声明

竞争利益：没有。

数字

图1
图1
正常和疾病肝脏中肝星状细胞（HSC）的功能、特征和表型。HSC可能以几种不同的表型存在，具有不同的分子和细胞功能和特征，每一种都对肝脏稳态和疾病有重要贡献。静止的星状细胞对肝脏的正常代谢功能至关重要。肝损伤导致静止星状细胞转分化为其活化表型，导致代谢重编程，增加自噬以满足代谢需求，实质损伤扩大，并形成活化HSC/肌成纤维细胞的“经典”表型特征。通过这些变化，活化的星状细胞驱动对损伤的纤维化反应和肝硬化的发展。随着肝损伤的减轻，活化的星状细胞可以通过以下三种途径之一被清除：凋亡、衰老或恢复到失活表型。衰老的星状细胞更有可能被NK细胞介导的细胞死亡清除，而失活的星状上皮细胞则保持“启动状态”，以应对进一步的肝损伤。活化星状细胞数量的减少有助于大多数患者（但并非所有患者）的纤维化或肝硬化的消退和肝脏修复。星状细胞清除的这三条途径对纤维化消退的相对贡献尚不清楚。ECM、细胞外基质；肝星状细胞。NK，自然杀手。
图2
图2
影响肝纤维化的肝外因素。除了肝内损伤信号外，越来越多的人认识到肝外因素会导致肝纤维化。肠道生物失调和细菌过度生长导致“纤维生成微生物组”，尤其是在淤胆性肝病和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）中。胆汁酸的肠肝循环通过增加法尼糖-X受体（FXR）/TGR5信号传导介导抑菌作用并促进对肝纤维化的保护。脂肪组织分泌的促炎信号传导（TNFα、IL-6）和脂肪因子介导对肝脏的促纤维化（如瘦素、抵抗素）或保护性（如脂联素）作用。胰岛素抵抗和代谢综合征是慢性肝病（如NASH、HCV）进展的危险因素。高胰岛素血症会促进脂肪变性，产生活性氧和脂质过氧化物。血管异常也可能导致肝纤维化的发展。促进肝纤维化的相互作用用绿线表示，保护性相互作用用红线表示。
图3
图3
肝星状细胞的表观遗传机制和转录后基因调控表观遗传学是指与DNA序列变化无关的可遗传性状，涉及染色质相关蛋白和组蛋白翻译后修饰调节转录的机制。微RNA通过促进mRNA降解和翻译抑制来调节转录后调节。在肝纤维化和活化的星状细胞中鉴定的DNA甲基化的异常模式包括，例如磷酸酶与张力同源（PTEN）导致基因抑制。PTEN负调控ERK和AKT信号通路的激活，控制细胞循环、增殖、局部粘附和细胞迁移。PTEN在活化的星状细胞中的抑制从而促进纤维生成。类似地，RASAL1、IkB、PPAR-γ和PTCH1的超甲基化和MeCP2的基因抑制导致ERK信号通路的抑制，或GLI1和SMAD3的抑制丧失，从而促进肝星状细胞（HSC）存活（IkB）、HSC激活和纤维化。已在活化的HSC中发现具有促纤维化作用的组蛋白修饰，包括MRTF-A和TGFβ依赖性染色质重塑，导致维生素D受体结合改变和SMAD3介导的成纤维基因转录改变。显示了促进抗纤维化和促纤维化作用的microRNA的示例。
图4
图4
促进或抑制肝星状细胞活化的炎症和免疫细胞相互作用。显示了肝细胞促进（绿线）或抑制（红线）静止星状细胞激活为激活的纤维化肝星状细胞。其中包括这些响应的常见中介体的示例。Hh，刺猬配体；NK，自然杀手。
图5
图5
抗纤维化治疗可能导致纤维化消退的机制。（1） 控制或治愈潜在疾病的疾病特异性治疗仍是最有效的抗纤维化方法。（2） 靶向受体-配体相互作用与既有或实验药物减少肝星状细胞活化将减缓纤维化的发展，目前正在开发多种潜在的策略。（3） 抑制最有效的促纤维化途径，例如阻止潜在TGFβ的激活或阻断CTGF的活性，是更有前景的抗纤维化策略之一。（4） 可以通过药物或通过NK细胞的活性增强活化的肝星状细胞的凋亡，以及通过纤维化巨噬细胞或防止其与LOXL2拮抗剂交联来增加细胞外基质的降解，从而促进纤维化的解决。FXR，法尼类X受体；过氧化物酶体增殖物激活受体；熊去氧胆酸；SVR，持续病毒学应答；CB1，大麻素受体1型；血管紧张素II受体阻滞剂；内皮素-1、内皮素-1；转化生长因子β；结缔组织生长因子；单克隆抗体；NF-κB，活化B细胞的核因子-κ-轻链增强因子；NK，自然杀手；金属蛋白酶组织抑制剂TIMP；LOXL2，赖氨酸氧化酶2。
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