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。2015年2月11日；7（274）：274ra17。
doi:10.1126/scitranslmed.aaa1009。

基于谷氨酰胺的PET成像有助于增强胶质瘤体内代谢评估

斯里拉姆·维内蒂 1, 马克·邓菲 2, 张汉文（Hanwen Zhang） 三, 肯尼思·L·皮特 4, 帕特里克·赞佐尼科 5, 卡尔·坎波斯 6, 肖恩·德·卡林 7, 加斯帕尔·拉罗卡 4, 谢尔盖·利亚什琴科 8, 卡尔·普洛塞尔 9, 丹尼尔·罗勒 10, 安东尼奥·奥穆罗 11, 贾斯汀·克罗斯 12, 卡梅隆·W·布伦南 13, 沃尔夫冈·韦伯 14, 埃里克·C·霍兰德 15, 英戈·K·梅林霍夫 16, 汉克·F·贡 9, 杰森·刘易斯 17, 克雷格·B·汤普森 18
附属公司

基于谷氨酰胺的PET成像有助于增强胶质瘤体内代谢评估

斯里拉姆·维内蒂等。 科学转化医学。 。

摘要

葡萄糖和谷氨酰胺是癌细胞用来增殖和生存的两种主要营养素。许多癌症表现出葡萄糖代谢的改变，这是体内正电子发射断层扫描（PET）成像（18）F-脱氧葡萄糖（18）F-FDG）的基础。然而，F-FDG在评估胶质瘤方面无效，因为它在大脑中的背景摄取量很高。谷氨酰胺代谢在许多癌症中也发生改变，我们证明谷氨酰胺类似物4-（18）F-（2S，4R）-氟谷氨酰胺（18）F-FGln）的体内PET成像显示胶质瘤中高摄取，但背景脑摄取低，有助于清楚地描绘肿瘤。化疗/放疗降低了（18）F-FGln的肿瘤亲和力，相应地降低了肿瘤负担。（18） 在具有可渗透性血脑屏障或神经炎症的动物中未观察到F-FGln的摄取。我们将这些发现应用于人类受试者，在患有进展性疾病的人脑胶质瘤患者中，（18）F-FGln显示出较高的肿瘤/背景比率，在周围大脑中的摄取量最小。这些数据表明，（18）F-FGln被胶质瘤大量摄取，可用于评估胶质瘤体内的代谢营养吸收，并可能在胶质瘤的临床管理中作为一种有价值的工具。

PubMed免责声明

利益冲突声明

竞争性利益

C.B.T是Agios Pharmaceuticals的联合创始人，对Agios有财务利益。这项研究的其他作者声明，他们没有相互竞争的利益。

数字

图1
图1。18F-FGln在胶质瘤异种移植中高摄取，在正常脑中低背景
答：。结构示意图18F-FGln公司。B。比较18注射后0.5小时、1小时和2小时，正常脑内F-FGln的摄取（黑条，所有时间点n=6），胶质瘤异种移植物：TS598，EGFR扩增（绿色条，所有时点n=5），U-87 MG，PTEN缺失（深蓝色条，所有时点n=5），TS543具有PDGFRA扩增和PTEN缺失（淡蓝色条，0.5和1小时时间点n=5，2小时时间点n=4），TS603具有IDH1 R132H突变（橙色条，所有时间点n=5）。%ID/cc:注射剂量百分比/立方厘米。通过双侧方差分析确定统计显著性；***表示p<0.001。C、。比较18注射后0.5、1和2小时，F-FDG在正常脑内的摄取（黑条，所有时间点n=6），胶质瘤异种移植物：TS598，EGFR扩增（绿色条，0.5和1小时n=3，2小时n=6，PTEN缺失的U-87 MG（深蓝色条，所有时间点n=5），TS543具有PDGFRA扩增和PTEN缺失（淡蓝色条，0.5小时n=6，1小时和2小时n=4），TS603具有IDH1 R132H突变（橙色条，所有时间点n=5）%ID/cc:注射剂量百分比/立方厘米。D。将异种胶质瘤移植到小鼠肩部的图示，显示了PET图像的冠状面和横切面。E。正常头骨和大脑的代表性冠状PET图像18F-FGln和18F-FDG摄取。F、。典型的横向PET图像（全身冠状图像见图S5）显示18F-FGln和18TS603（IDH1 R132H）胶质瘤异种移植物的F-FDG摄取（用红色箭头表示）。G.公司。典型的横向PET图像（全身冠状图像见图S5）显示18F-FGln和18TS543（PDGFRA，PTEN−/−）胶质瘤异种移植物中F-FDG的摄取（用红色箭头表示）。对于所有图表，数据均表示为平均值±标准偏差。
图2
图2。18在胶质瘤中，与背景相比，F-FGln显示高肿瘤摄取
答：。描述基因工程RCAS-PDGF，PTEN−/−小鼠肿瘤的典型冠状MRI（红色箭头）。B。冠状18F-FGln PET图像显示与周围非肿瘤性脑相比肿瘤摄取率高（红色箭头）（白色星号）。C、。冠状18来自同一动物的F-FDG PET图像。D。ex-vivo代表18RCAS-PDGF PTEN−/−动物的F-FGln放射自显影。E。同一动物的组织切片如图D所示，显示肿瘤区域（黑色虚线）。比例尺代表1000μM。F、。时间-活性曲线显示肿瘤与背景比18F-FGln（蓝色）与18RCAS-PDGF PTEN阴性动物中的F-FDG（红色）（n=6只）。黑色虚线表示肿瘤与大脑的比例为1:1。统计显著性通过双边、非配对、Student t检验确定；***表示p<0.0001。G.公司。典型的冠状MRI显示小鼠原位植入TS603（IDH1 R132H）胶质瘤细胞的肿瘤（红色箭头）。H。冠状18来自同一动物的F-FGln PET图像，显示与周围非肿瘤性大脑相比，肿瘤摄取率高（红色箭头）（白色星号）。一、。冠状18来自同一动物的F-FDG PET图像。J。Ex-vivo公司18来自同一只动物的F-FGln自动放射自显影。英国。同一动物的组织切片。比例尺代表1000μM。L。时间-活性曲线显示肿瘤与背景比18F-FGln（蓝色，（36分钟成像时间点n=4，所有其他时间点n=3）与18F-FDG（红色，所有时间点n=3）在小鼠体内原位植入TS603（IDH1 R132H）胶质瘤细胞。黑色虚线表示肿瘤与大脑的比例为1:1。统计显著性通过双边、非配对、Student t检验确定；*表示p<0.05和**p<0.01。对于所有图表，数据均表示为平均值±标准偏差。
图3
图3。18F-FGln在患有神经炎症或BBB受损的动物中未被摄取
答：。通过脑室内注射LPS或干扰素-γ和IL4的组合建立神经炎症动物模型。B。注射LPS（n=3）或IFN-γ/IL4（n=3.）的动物在病变同侧（黑条）或病变对侧（白条）的IBA1阳性活化小胶质细胞/巨噬细胞的定量。统计显著性通过双侧非配对Student t检验确定；*表示p<0.05和**p<0.01。C、。代表性冠状18LPS注射动物的F-FGln PET图像。D。代表18来自同一动物的F-FDG PET图像。E。ex-vivo代表18来自同一只动物的F-FGln自动放射自显影。F、。通过使用NECA[1-（6-氨基-9）治疗动物，血脑屏障被破坏（通过脑外IV右旋糖酐测定）H（H）-嘌呤-9-基）-1-脱氧-N个-乙基-β-D-核糖呋喃尿酰胺]，一种结合A1和A2腺苷受体激动剂，通过增加内皮细胞之间的间隙增加BBB通透性。G.公司。NECA治疗或车用治疗动物脑外静脉注射右旋糖酐的测量（n=3，每种情况）。统计显著性通过双侧非配对Student t检验确定；*表示p<0.05H。代表性冠状18来自NECA注射动物的F-FGln PET图像。一、。代表18来自同一动物的F-FDG PET图像。J。ex-vivo代表18来自同一只动物的F-FGln自动放射自显影。英国。比较18F-FGln摄取和18RCAS-PDGF中的F-FDG摄取，PTEN−/−（黑色条，n=618F-FGln和n=518所有时间点的F-FDG），动物细胞内注射LPS（蓝条，两种情况下均如此18F-FGln和18F-FDG n=5（0.5小时），n=4（1小时），n=4（2小时）或IFN-γ/IL4（红色条，n=618所有时间点的F-FGln；对于18F-FDG，0.5 h时n=5，1 h和2 h时n=6），或静脉注射NECA（绿色条，n=518F-FGln和n=418所有时间点的F-FDG）。黑色虚线表示等效病变与大脑的比例为1:1。通过双侧方差分析确定统计显著性。对于所有图表，数据均表示为平均值±s.e.m.***表示p<0.001。
图4
图4。18化疗/放疗后胶质瘤中F-FGln的摄取减少
答：。在RCAS-PDGF、PTEN−/−小鼠中的治疗方案包括5天的化疗（替莫唑胺50 mg/ml）和放射治疗（155 cGy）。B。同一只动物被拍摄到18F-FGln或18治疗前的F-FDG（黑色条，n=818F-FGln和n=618所有时间点的F-FDG）和治疗后（灰色条，n=918F-FGln为0.5和1小时，n=6为2小时，n=6为18所有时间点的F-FDG）。黑色虚线表示等效的肿瘤与大脑的比率为1:1。对于所有曲线图，数据均表示为平均值±标准偏差。统计显著性由Wilcoxon匹配配对符号秩确定t吨试验（因为治疗前后对同一只动物进行了成像），*表明p<0.05和**p<0.01。C、。具有代表性的MRI治疗前图像，18F-FGln PET，以及18F-FDG PET（红色箭头表示可识别的病变）。D。MRI典型的治疗后图像（红色箭头表示治疗后的变化），18F-FGln PET，以及18F-FDG聚酯。E。Ex-vivo公司18治疗前不同动物的F-FGln放射自显影。F、。Ex-vivo公司18治疗后另一只动物的F-FGln放射自显影。
图5
图5。18F-FGln在进展期人脑胶质瘤中的摄取
A–F。来自患者#5的图像答：。一名42岁IDH1-突变型少突胶质瘤患者的T1加权MRI增强扫描显示肿瘤沿手术腔（用白色虚线表示）有轻微的钆强化（红色箭头）。B。融合18F-FGln PET-CT显示18肿瘤对应区域的F-FGln摄取（红色箭头）。C、。 18来自同一患者的F-FDG PET图像显示肿瘤后部（3个红色箭头）具有较高的背景脑亲和力和肿瘤摄取率，但前部没有（2个红色箭头所示）。D。用于生成B中PET-CT融合图像的CT扫描。E。 18F-FGln PET显示肿瘤中的高摄取，而周围大脑中的摄取量最小。F、。时间-活性曲线，表示肿瘤（黑色方块）和血液（透明圆圈）对应的标准摄取值（SUV）。G–K公司。来自患者#6的图像G.公司。57岁胶质母细胞瘤患者的T1加权MRI增强扫描显示肿瘤有钆强化（红色箭头）。H。融合18F-FGln PET-CT显示18肿瘤对应区域的F-FGln摄取。一、。 18来自同一患者的F-FDG PET图像显示了高背景脑活力和肿瘤摄取。J。CT扫描用于在H中生成PET-CT融合图像。英国。 18F-FGln PET显示肿瘤中的高摄取，而周围大脑中的摄取量最小。L。比较18F-FGln（蓝色条）和18F-FDG（红条）显示了3名临床稳定的神经胶质瘤患者和3名患有临床进展性疾病的神经胶质瘤患者（下图）在正常大脑中与两种配体的背景摄取（上图）和肿瘤与大脑比率的差异（详见表S1和S2）。对于所有图形，数据表示为平均值±s.e.m。
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