Gliovascular disruption and cognitive deficits in a mouse model with features of small vessel disease

doi:10.1038/jcbfm.2015.12

.2015年6月；35(6):1005-14.

doi:10.1038/jcbfm.2015.12。 Epub 2015年2月11日。

具有小血管疾病特征的小鼠模型中的脑胶质血管破坏和认知缺陷

附属公司

¹英国爱丁堡大学认知衰老和认知流行病学中心神经再生中心。
²英国爱丁堡大学神经再生中心。
^三苏格兰成像网络认知老龄化和认知流行病学中心、科学合作平台（SINAPSE）、英国爱丁堡大学临床脑科学中心。
⁴日本大阪国立大脑和心血管中心医院中风和脑血管疾病科。
⁵纽卡斯尔大学神经科学研究所，英国泰恩河畔纽卡斯尔老龄与活力校园。
⁶英国爱丁堡大学认知与神经系统中心和认知老龄化与认知流行病学中心。
⁷英国爱丁堡大学临床脑科学中心。

PMID： 25669904
预防性维修识别码： PMC4640247型
内政部： 1038/jcbfm.2015.12年10月10日

以小血管疾病为特征的小鼠模型中的胶质血管中断和认知功能障碍

菲利普·霍兰德等。大脑血流代谢杂志. 2015年6月.

.2015年6月；35（6）:1005-14。

doi:10.1038/jcbfm.2015.12。 Epub 2015年2月11日。

附属公司

¹英国爱丁堡大学神经再生中心、认知老化和认知流行病学中心。
²英国爱丁堡大学神经再生中心。
^三苏格兰成像网络认知老龄化和认知流行病学中心、科学合作平台（SINAPSE）、英国爱丁堡大学临床脑科学中心。
⁴日本大阪国立大脑和心血管中心医院中风和脑血管疾病科。
⁵纽卡斯尔大学神经科学研究所，英国泰恩河畔纽卡斯尔老龄与活力校园。
⁶英国爱丁堡大学认知与神经系统中心和认知老龄化与认知流行病学中心。
⁷英国爱丁堡大学临床脑科学中心。

PMID： 25669904
预防性维修识别码： PMC4640247型
内政部： 1038/jcbfm.2015.12年10月10日

摘要

脑小血管病（SVD）是与年龄相关的认知障碍和痴呆的主要原因。SVD的病理生理学尚不清楚，相关动物模型范围有限。在此，我们描述了双侧颈总动脉狭窄引起的具有SVD（微出血、出血、白质破坏）特征的持续性脑低灌注小鼠模型中的胶质血管改变和认知缺陷。在T2加权和扩散张量磁共振成像扫描中确定了SVD的多种特征，并通过病理评估进行了确认。与对照组相比，假对照组没有这些特征，包括皮层下核内多发T2高密度梗死和T2低点含铁血黄素样区域，以及脑萎缩增加。包括胼胝体在内的几个白质结构的分数各向异性也显著降低。对胶质血管改变的研究表明，微血管直径、血管壁破裂、纤维蛋白样坏死、出血和血脑屏障改变显著增加。观察到广泛的反应性胶质增生，包括星形细胞水通道（水通道4）移位。低灌注小鼠也表现出空间工作和参考记忆任务的缺陷。总的来说，胶质血管破裂是这种小鼠的一个显著特征，它可以为潜在SVD治疗策略的早期测试提供一个有用的模型。

PubMed免责声明

数字

图1
T2加权结构磁共振成像（MRI）的放射学特征。典型的图像显示大脑皮层有高强度信号(一个; 粗箭头）和皮质下（丘脑）(一个; 小箭头）和皮层下低信号(B类; 箭头）的6个月低灌注小鼠的切片（从Bregma取−1.2至−2.4 mm的切片）。平行病理评估确定与高信号特征相关的缺血样病变(C类)皮质下出血性病变(D类)与低信号有关。

图2
脑灌注不足的病理学进展。描绘灌注不足小鼠1后损伤负荷的热图(N个=8个假手术；N个=13灌注不足）和6(N个=11个假手术；N个=20个低灌注）月(一个)颜色从低到高不等。脑切片显示，在低灌注6个月后，丘脑和皮层的损伤负荷最高。在1个月的低灌注后，整个大脑的损伤负荷最小，仅限于皮层(B类). 随着低灌注持续时间延长至6个月，整个大脑的皮层和皮层下病变明显(B类). 皮质下出血是主要的病变负担，皮质和皮质下缺血性病变负荷较小(B类). 总的来说，与1月龄低灌注小鼠相比，6月龄小鼠的总损伤负荷显著增加(C类). 此外，6个月低灌注小鼠的总脑容量显著下降，而1个月队列中的脑容量没有变化(D类). **P（P）*<0.05.

图3
明显的血管改变和血脑屏障（BBB）破坏。假手术和低灌注小鼠1个月后的IV型胶原染色(N个=6个假手术；N个=14次低灌注）或6个月(N个=14个假手术；N个=15低灌注）(一个). 一个月的低灌注对密度没有显著影响(B类)或容器宽度(C类)皮质下（丘脑）。相比之下，6个月的低灌注导致IV型胶原密度显著增加(一个)和容器宽度(B类)丘脑内。血管破裂的低灌注小鼠（20只中有12只）出现纤维蛋白样坏死(D类)在苏木精和伊红（H&E）和马蒂乌斯猩蓝色（MSB）上观察到胶原积聚、血管壁扩大和纤维蛋白沉积（MSB中为红色）；周围的含铁血黄素血液制品（Perls）、实质纤维原积聚和炎症细胞（电离钙结合接头分子1，Iba1）表明血脑屏障破坏和巨噬细胞活化（6个月假手术小鼠缺乏这些特征，N个=11). 酶联免疫吸附试验（ELISA）对富含血管组分中Claudin-5的定量显示，1个月后蛋白质水平没有变化(E类;N个=8个假手术；N个=6低灌注）；相反，与假小鼠相比，低灌注组在6个月后出现显著下降(F类;N个=10个假手术；N个=9低灌注）**P（P）*<0.05.

图4
长期低灌注后星形胶质细胞数量增加。假手术和低灌注小鼠1个月后丘脑胶质纤维酸性蛋白（GFAP）（绿色）和IV型胶原（红色）双重免疫染色的代表性图像(N个=8个假手术；N个=13次低灌注）和6个月(N个=11个假手术；N个=20低灌注）(一个). 一个月的低灌注对星形胶质细胞数量没有显著影响(B类)而在6个月龄时，与假手术组相比有显著增加(C类). ***P（P）*<0.01.

图5
长期低灌注后水通道蛋白4（AQP4）的置换。假手术和低灌注小鼠1个月后丘脑AQP4（绿色）和IV型胶原（红色）双重免疫染色的代表性图像(N个=8个假手术；N个=13次低灌注）和6个月(N个=11个假手术；N个=20低灌注）(一个). 一个月的低灌注对AQP4与血管共定位的百分比或与血管的实质AQP4-水平没有显著影响(B类和C类); 然而，在6个月时，有证据表明AQP4发生了重新分布，并有一种趋势，即与血管共定位的AQP4-减少，而实质AQP4--与血管系统无关(D类和E类). 血管相关AQP4的百分比呈负相关(*P（P）*<0.001），实质AQP4水平(F类).

图6
长期低灌注后的认知障碍(N个=每组14人）。灌注不足小鼠的空间工作记忆受损，新奇的手臂输入明显减少，重访错误明显增加(一个). 对水迷宫中空间参考学习和记忆的分析发现，潜伏期和路径长度显著不足(B类)在隐藏平台任务中。研究长期空间参考记忆的第一次探针试验的数据显示(C类和D类). 与未达到偶然表现的低灌注小鼠相比，假小鼠表现出更好的表现。低灌注小鼠的平台穿越次数也显著减少(D类)花费更少的时间(D类)靶区比假小鼠多**P（P）*<0.05。

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1. 1van Dijk EJ、Prins ND、Vrooman HA、Hofman A、Koudstaal PJ、Breteler MM。与危险因素和认知后果相关的脑小血管疾病进展：鹿特丹扫描研究。中风2008；39: 2712–2719.-公共医学
1. 2Wardlaw JM、Allerhand M、Doubal FN、Valdes Hernandez M、Morris Z、Gow AJ等人。血管危险因素、大动脉动脉粥样硬化和脑白质高信号。神经病学2014；82: 1331–1338.-项目管理咨询公司-公共医学
1. 3Kalaria RN。脑血管疾病和认知功能障碍机制：来自人类临床病理学研究的证据。中风2012；43: 2526–2534.-公共医学
1. 4Pantoni L.脑小血管病：从发病机制和临床特征到治疗挑战。《柳叶刀神经病学》2010；9: 689–701.-公共医学
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[3] 2Wardlaw JM、Allerhand M、Doubal FN、Valdes Hernandez M、Morris Z、Gow AJ等人。血管危险因素、大动脉动脉粥样硬化和脑白质高信号。神经病学2014；82: 1331–1338.-项目管理咨询公司-公共医学

[4] 2Wardlaw JM、Allerhand M、Doubal FN、Valdes Hernandez M、Morris Z、Gow AJ等人。血管危险因素、大动脉动脉粥样硬化和脑白质高信号。神经病学2014；82: 1331–1338.-项目管理咨询公司-公共医学

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[9] 5 Fernando MS，Ince PG.基于人群的老年人队列中的血管病理学和认知。神经科学杂志2004；226: 13–17.-公共医学

[10] 5 Fernando MS，Ince PG.基于人群的老年人队列中的血管病理学和认知。神经科学杂志2004；226: 13–17.-公共医学

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