Integrin traffic - the update

doi:10.1242/jcs.161653

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.2015年3月1日；128(5):839-52.

doi:10.1242/jcs.161653。 Epub 2015年2月6日。

Integrin流量-更新

尼古拉·德·弗朗切斯基¹, 哈利耶·哈米迪¹, 乔纳·阿兰科¹, Pranshu Sahgal公司¹, 约翰娜·伊瓦斯卡²

附属公司

¹图尔库大学图尔库生物技术中心，图尔库20521，芬兰。
²芬兰图尔库大学图尔库生物技术中心，图尔库20521johanna.ivaska@utu.fi。

PMID： 25663697
预防性维修识别码：项目经理4342575
内政部： 10.1242/jcs.161653

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Integrin流量-更新

尼古拉·德·弗朗切斯基等人。细胞科学杂志. 2015.

.2015年3月1日；128(5):839-52.

doi:10.1242/jcs.161653。 Epub 2015年2月6日。

作者

尼古拉·德·弗朗切斯基¹, 哈利耶·哈米迪¹, 乔纳·阿兰科¹, Pranshu Sahgal公司¹, 约翰娜·伊瓦斯卡²

附属公司

¹图尔库大学图尔库生物技术中心，图尔库20521，芬兰。
²芬兰图尔库大学图尔库生物技术中心，图尔库20521johanna.ivaska@utu.fi。

PMID： 25663697
预防性维修识别码：项目经理4342575
内政部： 10.1242/jcs.161653

摘要

整合素是一类跨膜细胞表面分子，构成细胞外基质（ECM）的主要粘附受体，对多细胞生物的存在是不可或缺的。在脊椎动物中，存在24种不同的整合素异二聚体，具有不同的底物特异性和组织表达。整合素-胞外细胞-配体相互作用为细胞提供了一个物理锚定，并触发了大量决定细胞命运的细胞内信号事件。通过整合素受体的快速胞内和胞外运输，动态重塑粘附，是细胞在诸如细胞迁移、侵袭和胞质分裂过程中调节整合素-ECM相互作用以及细胞信号传递的重要机制。随着人们越来越认识到交通与细胞信号装置密切相关，整合素交通作为细胞内黏附受体易位手段的最初概念已经得到了扩展。此外，内体通路正在成为细胞内整合素稳定性和表达的关键调节器。因此，整合素运输在许多病理状况中是相关的，尤其是在癌症中。大约十年前，我们在《细胞科学杂志》（Journal of Cell Science）上写了一篇评论文章，题为“整合素流量”（Integrin traffic）。随着该领域的进展，我们认为应该向越来越多对整合素流量感兴趣的研究人员提供最新信息。

关键词：整合素；入侵；迁移；Rab GTPases；信号串扰；贩卖人口。

PubMed免责声明

数字

**图1。**
**细胞骨架蛋白在整合素运输中的作用。**内化作用：乙酰化微管和适配器（如Dab2和ARH）促进来自FAs的整合素依赖于网格蛋白的内吞作用。微管运动驱动蛋白KIF15通过向这些受体传递Dab2促进非活性整合素的内吞，而肌动蛋白Myo6，一种肌动蛋白运动，调节纤维粘连中α5β1整合素的内化。再循环：在早期内体小室中，WASH介导的Arp2/3募集和随后的Arp2/3-介导的肌动蛋白重组驱动整合素向再循环内体的运输。这里，有几种机制支持整合素再循环回质膜。例如，KIF1C促进α5β1向迁移细胞后部再循环以促进FA成熟，Myo10将整合素运输至丝足类尖端。降解：在没有WASH的情况下，整合素会重新走向降解。

**图2。**
**贩运活性和非活性整合素异二聚体。**（A）整合素通过构象开关激活的逐步模型。（B）活性和非活性整合素异二聚体贩运路线示意图。内化：在质膜上，活性和非活性整合素都以依赖Rab5或Rab21的方式内吞到早期内体。Dab2充当非活性（未被激活）整合素内吞的适配器，而Nrp1–GIPC1–Myo6–APPL模块介导来自纤维粘连的活性α5β1整合素的内吞。再循环：非活性β1整合素以Rab4依赖性的方式迅速再循环为Arf6阳性突起，而活性受体通过Rab11长环途径进行转运（红色星号表示来自PNRC的再循环-为简单起见，此处省略）。降解：在早期内体中，SNX17与非活性β-整合素的细胞质域结合，促进受体过度降解的再循环。同样，在晚期内体和溶酶体室中，CLIC3介导的再循环阻止活性整合素受体的降解。

**图3。**
**小GTP酶在整合素流量中的作用。**Rab和Arf GTPase家族成员及其GTPase调节器密切参与贩运途径的不同步骤。内化：无论整合素激活状态如何，Rab5和Rab21都可以触发整合素对早期内体的内吞作用。其他报道的整合素内化途径涉及BRAG2–网格蛋白–AP2复合物促进的Arf5在网格蛋白涂层凹坑处的活化（依赖于PtdIns4,5P（P）₂)或激活R-Ras并在整合素–ECM信号的质膜下游形成R-Ras–RIN2–Rab5复合物。在早期内体中，该复合物还通过Rac1 GEF Tiam1激活Rac1，最终促进Rac1移位到质膜，并在lamellipodia组装新的新生粘连（Rac1激活和移位用红色箭头表示）。再循环：在含有EEA1的早期内体中，RASA1在与β-整合素亚基的结合上竞争Rab21，并驱动β1整合素再循环。Rab25直接与内体上的α5β1相互作用，促进受体再循环。Arf6依赖性β1整合素循环受Arf6 GAP ARAP2和ACAP1调控，它们定位于不同的Arf6阳性内体腔室。ARAP2促进整合素受体从含有APPL的内体向含有EEA1的早期内体过渡，并向再循环隔间和/或降解方向过渡（蓝色箭头）。此外，ARAP2可能阻止整合素从早期内体直接再循环到管状再循环室或膜（灰色箭头）。ACAP1与Arf6阳性管状内体中β1整合素的快速循环有关（绿色箭头）。红色星号表示来自回收内体的整合素流量。

**图4。**
**α5β1和αvβ3整合素相互循环对细胞侵袭的影响。**顶部面板：增加αvβ3再循环。在许多细胞类型中，包括癌细胞，αvβ3再循环（例如PDGF刺激后）抑制α5β1的再循环，以促进Rac介导的细胞在2D中的迁移和侵袭低纤维结合蛋白ECM。底部面板：增加α5β1再循环。通过阻断粘附功能（例如用西伦吉特或cRGD治疗）或通过突变p53的表达（发现于癌细胞中，与Myo10表达增加和丝状体形成相关）间接控制αvβ3的再循环或通过操纵syndecan-4磷酸化和/或参与（对Arf6活性的调节很重要），促进α5β1整合素流量。增加的α5β1循环随后触发RhoA–ROCK依赖的2D随机细胞迁移模式，并使细胞侵入富含纤连蛋白的ECM。红色箭头表示信号事件，而黑色和灰色箭头分别表示活跃和非活跃的内吞贩运途径。EE，早期内体；纤维连接蛋白；LE，晚期内体；RE，回收内体；RTK，受体酪氨酸激酶。

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