Antisense proline-arginine RAN dipeptides linked to C9ORF72-ALS/FTD form toxic nuclear aggregates that initiate in vitro and in vivo neuronal death

doi:10.1016/j.neuron.2014.12.010

.2014年12月17日；84(6):1213-25.

doi:10.1016/j.neuron.2014.12.010。

与C9ORF72-ALS/FTD连接的反义脯氨酸-精氨酸RAN二肽形成毒性核聚集体，在体内外引发神经元死亡

附属公司

¹美国宾夕法尼亚州费城核桃街900号托马斯·杰斐逊大学神经科学系弗朗西斯·温伯格ALS研究室，邮编19107。
²美国加利福尼亚州洛杉矶南加州大学Eli和Edythe Broad再生医学和干细胞研究中心干细胞生物学和再生医学系，邮编90089。
^三美国纽约州纽约市哥伦比亚大学医学中心运动神经元生物学与疾病中心神经病学系，邮编：10032。
⁴匹兹堡儿童医院儿科、儿童神经病学和神经生物学系，匹兹堡大学医学中心，美国宾夕法尼亚州匹兹堡宾夕法尼亚大道4401号，儿童医院大道1号，邮编15224。
⁵Frances和Joseph Weinberg美国宾夕法尼亚州费城胡桃街900号托马斯杰斐逊大学神经科学系ALS研究室，邮编：19107。电子地址：davide.trotti@jefferson.edu。

PMID： 25521377
预防性维修识别码：项目经理4632245
内政部： 10.1016/j.neuron.2014.12.10

与C9ORF72-ALS/FTD连接的反义脯氨酸-精氨酸RAN二肽形成毒性核聚集体，引发体内外神经元死亡

辛梅文（Xinmei Wen）等。神经元. 2014.

.2014年12月17日；84（6）：1213-25。

doi:10.1016/j.neuron.2014.12.010。

附属公司

¹美国宾夕法尼亚州费城胡桃街900号托马斯杰斐逊大学神经科学系ALS研究室Frances和Joseph Weinberg。
²美国加利福尼亚州洛杉矶南加州大学Eli和Edythe Broad再生医学和干细胞研究中心干细胞生物学和再生医学系。
^三美国纽约州纽约市哥伦比亚大学医学中心运动神经元生物学与疾病中心神经病学系，邮编：10032。
⁴匹兹堡儿童医院儿科、儿童神经病学和神经生物学系，匹兹堡大学医学中心，美国宾夕法尼亚州匹兹堡宾夕法尼亚大道4401号，儿童医院大道1号，邮编15224。
⁵Frances和Joseph Weinberg美国宾夕法尼亚州费城胡桃街900号托马斯杰斐逊大学神经科学系ALS研究室，邮编：19107。电子地址：davide.trotti@jefferson.edu。

PMID： 25521377
预防性维修识别码：项目经理4632245
内政部： 10.1016/j.neuron.2014.12.10

摘要

C9ORF72基因中的扩增GGGCC（G4C2）核苷酸重复序列是与肌萎缩侧索硬化（ALS）和额颞叶痴呆（FTD）相关的最常见的基因突变。这些扩增的正反义转录物被翻译成五种二肽重复蛋白（DRP）。我们采用初级皮层和运动神经元培养、活细胞成像和转基因苍蝇模型，发现富含精氨酸的二肽，尤其是脯氨酸精氨酸（PR），具有潜在的神经毒性。预测其神经毒性的因素包括核仁聚集、加工体数量减少和应激颗粒形成，这意味着整体翻译失调是导致毒性的途径。在C9ORF72 ALS和ALS/FTD患者的人类诱导运动神经元和死后脊髓组织中也发现了核PR聚集体。G4C2内含子转录物对运动神经元和皮层神经元也有毒性，但C9ORF72蛋白没有丢失。有趣的是，G4C2转录介导的神经毒性与PR聚集物协同作用，表明机制趋同。

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数字

**图1。C9RAN多肽的神经毒性**
**（A）**DIV10与对照-GFP+Td-番茄质粒（4:1）或PR共同转染的皮层神经元的代表性活细胞图像₅₀-GFP+Td-番茄（4:1）。同样的神经元每隔24小时成像9天（转染后8天）。校准棒为100μm。**（B）**用编码不同DRP+Td番茄的构建体共转染的皮层神经元的Kaplan-Meier生存分析。每组至少跟踪80个神经元；n=5个实验***P<0.001。插入件显示了构件的原理图。插件的顺序如下：ATG-DYKDDK-KLGR-DPR₅₀-GYRARIHYSSVVEFM-EGFP-TAA公司。将插入物亚克隆到pcDNA3.1载体中，并由CMV启动子驱动其表达。DRP序列是用随机密码子策略构建的。**（C）**公共关系₅₀聚集形成先于神经元死亡。典型图像显示一组皮层神经元表达PR₅₀（GFP标记）和Td-番茄。PR所在的神经元₅₀形成的聚集物在24-36小时内发生细胞死亡（黄色箭头，第1-2天；白色箭头，第3-4天）。相反，PR的神经元₅₀保持扩散而非聚集的模式（橙色箭头和插图）使PR聚集的神经元存活。校准棒为50μm。**（D）**PR转染的皮层神经元₅₀与未形成可检测PR的聚集体相比，形成聚集体的存活率降低，死亡风险增加₅₀骨料（***p<0.001）。公共关系₅₀与对照转染神经元相比，未检测到聚集物的转染神经元的存活率和死亡风险没有差异（P=0.08）。**（E）**DRP对皮层神经元的长度依赖性毒性。Poly-GR表现出明显的长度依赖性毒性（**P<0.01；单因素方差分析），而Poly-PR的作用在25次重复时达到峰值，没有显示出明显的时间依赖性（单因素方差）。**（F）**PR的皮层神经元毒性₅₀随着转染cDNA数量的减少而减少，表明该效应具有剂量依赖性。cDNA-PR的最大量₅₀转染率为0.8μg/孔（100%）。各组转染的DNA总量保持不变（1μg/孔）*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001。**（G）**NSC34细胞转染有指示的对照物。用斑点杂交法评估不同长度DRP结构的表达水平。肌动蛋白被用作加载控制。不同长度的DRP的表达水平相似。

**图2。内含子G4C2重复序列对初级神经元有直接毒性**
**（A）**与Td-Tomato和R0、R21或R42构建物共同转染的皮层神经元的代表性延时图像（1:4比率；1μg cDNA/孔总数）。死亡的神经元被箭头指向。在用R42转染的神经元中观察到更多的死亡事件。校准棒为100μm。**（B、C）**转染R0、R21或R42的皮层神经元的Kaplan-Meier存活率和Cox比例风险分析表明，扩增的内含子G4C2重复序列导致细胞死亡，并显著增加死亡风险。G4C2的神经毒性随着R42 cDNA转染神经元数量的减少而降低，这表明其具有剂量依赖性。注意，50%的R42 cDNA（或0.4μg）不足以引起毒性。转染中使用的DNA总量在各组之间保持不变。每组至少随访80个神经元；n=3个实验*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001。**（D）**运动神经元中R42结构转染后第1天、第2天和第4天基于GFP荧光的代表性活细胞图像显示明显的运动神经元丢失。校准棒为50μm。**（E）**用R0-42结构体转染DIV5的运动神经元的死亡风险分析。每组至少有40个运动神经元成像；n=3个实验**P<0.01。**（F）**Kaplan-Meier生存分析表明，海马神经元对扩增的内含子G4C2重复序列不敏感。每组至少80个海马神经元成像；n=3个实验。P=0.337

**图3。在转染R42重复转录物的细胞中未检测到DRP**
**（A）**用所示的构建物转染NSC34细胞。所有组的转染效率为~90%。用抗DRP抗体检测同系物。GAPDH反应性表明通道中的总蛋白负载相等。免疫印迹显示，转染R0、R21和R42结构体的NSC34细胞中未检测到DRP。**（B）**用指定的构建物转染皮层神经元。免疫荧光分析表明，转染R42结构体的神经元未形成DRP。细胞核用DAPI染色（蓝色），绿色代表GFP-DRPs，红色代表Td-Tomato，与GFP-DRP结构共转染，白色代表各自的DRPs。校准棒为20μm。**（C）**用R0、R21或R42构建物转染初级皮质神经元，并在转染后72小时收集。转染DRP构建物的NSC34细胞作为阳性对照。等量的蛋白质被加载，肌动蛋白被用作加载控制。斑点杂交分析表明，表达R0、R21和R42的皮层神经元未产生DRP。

**图4。公共关系₅₀核聚集体与核仁蛋白共定位并介导细胞应激反应**
**（A）**R42和PR联合转染皮层神经元₅₀构造物（0.4μg R42+0.4μg PR₅₀+0.2μg Td-番茄；与其他三种可能的组合相比，总的1μg/孔cDNA）显示出显著的累积死亡风险增加，表明R42和PR₅₀协同增加神经毒性。每个有毒物种的cDNA浓度是其他实验中单独转染R42或PR50时所用浓度的50%。每组至少80个神经元成像；n=3个实验**P＜0.01***P<0.001。**（B）**GA的组合₅₀R42没有协同作用。P=0.08。**（C）**PR转染皮层神经元的免疫荧光分析₅₀透露了公关₅₀核聚集体与核仁中的核仁蛋白共定位（底部面板），以及PR₅₀诱导的骨料**（D）**核仁蛋白随着核仁大小的增加而分散。DAPI：蓝色；GFP控制或PR₅₀：绿色；核仁蛋白：红色。校准条为10μm。**（E）**PR转染的神经元₅₀P小体数量减少，大小增加。GFP控件或PR的代表图像₅₀转染皮质神经元。DAPI：蓝色；Dcp1：白色；GFP控制或PR₅₀：绿色。DCP1是mRNA-去盖酶1A，是P-体的组成成分。校准棒为10μm。**（F）**控制和PR中P-体数量和大小的量化₅₀转染的皮层神经元表现出弥散和聚集的PR₅₀扩散PR染色先前与神经元存活相关。每个实验至少计数20个神经元/组；n=3。（***P<0.001；双尾t检验）。校准棒为10μm。**（G）**压力颗粒仅在PR的运动神经元中形成₅₀聚合（箭头）。DAPI：蓝色；TIAR：红色；GFP控制或PR₅₀：绿色；MAP-2：白色。TIAR＝TIA1（细胞毒性颗粒相关RNA结合蛋白样1）。校准棒为10μm。

**图5。初级皮层和运动神经元中C9ORF72的敲除不会导致细胞死亡**
**（A）**C9orf72抗体的鉴定和C9orf72的细胞溶质定位。免疫印迹显示C9ORF72抗体识别Flag标记的C9ORF72亚型一和b条在NSC34细胞中瞬时表达；C9orf72亚型的示意图一和b条参见（Woollacott和Mead，2014）。**（B）**C9orf72亚型一在NSC34细胞中被有效地击倒。GAPDH水平显示，对照组和C9orf72敲除（C9-KD）通道中的蛋白质载量相等。**（C）**C9ORF72蛋白水平降低*C9ORF72型*ALS患者**p≤0.01；双尾T检验。**（D）**C9或72一和b条在NCS34细胞中转染Myc标记的亚型。双标记免疫荧光显示转染C9orf72的细胞溶质定位一和b条。蓝色信号代表DAPI，红色信号代表C9ORF72（抗体Sigma cat.#HPA023873），可识别两种亚型，绿色代表Myc染色。校准棒为10μm。**（E）**转染C9ORF72蛋白的皮层神经元的免疫细胞化学*C9或72*shRNA构建GFP标记。细胞核染色为蓝色（DAPI），绿色信号表示GFP，与*C9或72*shRNA和白色信号代表C9ORF72蛋白。校准棒为20μm。**（F）**共转染的皮层神经元的Kaplan-Meier生存分析*C9或72*shRNA或炒制的shRNA和Td番茄构建体（4:1的比例）表明*C9或72*不会直接导致初级皮层神经元的细胞死亡。p=0.312。**（G）**同样，C9ORF72敲除也不会影响运动神经元的存活。P=0.444。

图6。公共关系₅₀表达具有神经毒性*黑腹果蝇*
**（A）**C9ORF72 RAN蛋白在*果蝇属*眼睛。公共关系₅₀表情会导致眼睛完全退化。**（B）**通过qPCR分析（ANOVA；Kruskal-Wallis检验；P=0.4373），在不同飞行路线的眼睛中测量DRPs的mRNA。将野生型非转基因苍蝇菌株（w1118）与GMR-GAL4菌株杂交，以排除不同DRP50 mRNA的非特异性qPCR扩增反应。**（C）**眼睛表型的量化。公共关系₅₀与其他RAN产品和对照组相比，该表达产生了显著的毒性效应（**P<0.001；单向方差分析）。**（D）**公共关系₅₀表达者不能成功地发育到成年。表达RAN蛋白的F1苍蝇的存活率是相对于携带TM6b平衡染色体的F1苍蚕的存活率进行测量的，这些染色体是在同一杂交中产生的。**（E）**表达公关的苍蝇₅₀运动神经元形态正常，尽管被困在蛹中。被困PR的蛹病例₅₀已删除此图片的expressor。折叠的翅膀和腿是蛹状态的特征。**（F）**C9RAN二肽mRNA在OK371-GAL4运动神经元表达中的表达相同*果蝇属*幼虫（方差分析；Kruskal-Wallis检验；P=0.1251）。**（G）**Western blot显示*C9ORF72型*RAN蛋白*果蝇属*肌肉组织。**（H）**GFP标记的亚细胞定位*C9ORF72型*运动神经元中的RAN蛋白*果蝇属*幼虫。层粘连染色显示核膜。

**图7。PR聚集体对人类iPSCs衍生神经元有毒，并在iPSCs派生的运动神经元中形成*C9ORF72型*ALS患者**
**（A）**转染GA的iPSCs衍生神经元的Cox比例风险分析₅₀，公共关系₅₀或对照质粒。PR的表达₅₀与表达任一GA的神经元相比，显著增加死亡风险₅₀或EGFP控制。每组至少随访45个神经元；n=4个实验***P<0.001。(B类)免疫荧光分析表明，在转染PR的iPSCs衍生神经元中，PR核聚集体与核仁蛋白共定位₅₀（底部面板）。DAPI：蓝色；公共关系₅₀：绿色；核苷：红色；TU-20：洋红。校准棒为10μm。(C类)iMN的特征。iMN表达HB9和Tuj1。赫斯特：蓝色；HB9：绿色；Tuj1:洋红。校准棒为10μm。(D类)对照iMN（顶部）和C9ORF72 ALS iMN中PR聚集体的免疫荧光（底部）。iMN标有Hb9:：ChR87-YFP。箭头表示核内聚集，箭头表示细胞外聚集。赫斯特：蓝色；Hb9:：ChR87-YFP：绿色；PR：红色。校准条为10μm。**（E）**Kaplan-Meier对2名C9-ALS患者与2名对照品系产生的iMN的生存分析表明，C9-ALS患者品系的iMNs显著缺失***P<0.001。**（F）**)与对照iMN相比，C9-ALS iMN中观察到的细胞外PR聚集体显著增多***P<0.001。生成了2条对照线和2条患者线。每组分析20个随机字段。

**图8。核PR包裹体发现于*C9ORF72型*ALS/FTD患者脊髓组织**
**（A）**在来自各种患者类型的年龄匹配的人腰椎脊髓切片上进行的15切片z序列的代表性图像（对照，*C9ORF72型*突变阴性ALS，以及*C9ORF72型*突变阳性ALS）。PR二肽（绿色）、DAPI（蓝色）和合并图像显示对照组和*C9ORF72型*突变阴性的ALS组织。*C9ORF72型*突变阳性组织显示PR二肽的高强度染色和核定位。**（B）**对每种患者类型的20个15层z序列图像进行PR阳性细胞核定量，约400个细胞核定量。*C9ORF72型*突变阳性组织中PR阳性细胞核的百分比（18.96±1.07）显著高于对照组（4.464±0.88）（P<0.0001）*C9ORF72型*突变阴性ALS（2.44±0.67）。**（C）**免疫荧光分析表明，PR聚集体与核磷蛋白（NPM）在细胞核内共定位*C9ORF72型*突变阳性患者脊髓组织。DAPI：蓝色；PR：绿色；NPM：红色。校准棒为5μm。

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与C9ORF72-ALS/FTD连接的反义脯氨酸-精氨酸RAN二肽形成毒性核聚集体，在体内外引发神经元死亡

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