PD-1/SHP-2 inhibits Tc1/Th1 phenotypic responses and the activation of T cells in the tumor microenvironment

doi:10.1158/0008-5472.CAN-14-1215

.2015年2月1日；75（3）：508-518。

doi:10.1158/0008-5472.CAN-14-1215。 Epub 2014年12月5日。

PD-1/SHP-2抑制肿瘤微环境中Tc1/Th1表型反应和T细胞活化

附属公司

¹清华大学医学院药理学与药学系，北京，中国。
²美国宾夕法尼亚州匹兹堡市匹兹堡大学耳鼻喉科。
^三匹兹堡大学健康科学学院。
⁴美国宾夕法尼亚州匹兹堡市匹兹堡大学免疫学系。
⁵美国宾夕法尼亚州匹兹堡市匹兹堡大学癌症研究所癌症免疫学项目。

^#贡献均等。

PMID： 25480946
预防性维修识别码：项目经理4315704
DOI（操作界面）： 10.1158/0008-5472.CAN-14-1215

PD-1/SHP-2抑制肿瘤微环境中Tc1/Th1表型反应和T细胞活化

李静（音译）等。癌症研究. 2015.

.2015年2月1日；75(3):508-518.

doi:10.1158/0008-5472.CAN-14-1215。 Epub 2014年12月5日。

附属公司

¹清华大学医学院药理学与药学系，北京，中国。
²美国宾夕法尼亚州匹兹堡市匹兹堡大学耳鼻喉科。
^三匹兹堡大学健康科学学院。
⁴美国宾夕法尼亚州匹兹堡市匹兹堡大学免疫学系。
⁵美国宾夕法尼亚州匹兹堡市匹兹堡大学癌症研究所癌症免疫学项目。

^#贡献均等。

PMID： 25480946
预防性维修识别码：项目经理4315704
DOI（操作界面）： 10.1158/0008-5472.CAN-14-1215

摘要

肿瘤的免疫排斥反应由IFNγ的产生和T细胞的杀伤活性介导。PD-1是一种在肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）中升高的T细胞上表达的共抑制分子，它阻碍了这些过程。PD-1升高可能反映了以增殖减少、I型细胞因子产生减少和细胞溶解活性降低为标志的T细胞耗竭。尽管抗PD-1抗体在刺激T细胞受体（TCR）后增强IFNγ分泌，但PD-1及其对T细胞帮助（Tc1/Th1倾斜）的作用之间的机制联系尚不清楚。在前瞻性收集的癌组织中，我们发现与外周血淋巴细胞（PBL）相比，TIL表现出抑制的Tc1/Th1倾斜和激活。当PD-1结合其配体PD-L1时，我们观察到关键TCR靶基因和Th1细胞因子受到显著抑制。相反，PD-1阻断逆转了PD-1:PD-L1结扎的这些抑制作用。我们还发现TCR调节的磷酸酶SHP-2在TIL中的表达高于PBL，与PD-1的表达和TCR靶基因的负调控密切相关。总的来说，这些结果定义了PD-1/SHP-2/STAT1/T-bet信号轴，该信号轴介导PD-1对肿瘤部位Th1免疫的抑制作用。我们的研究结果表明，PD-1或SHP-2阻断足以恢复强大的Th1免疫和T细胞激活，从而逆转肿瘤微环境中的免疫抑制。

PubMed免责声明

数字

**图3。产品开发-1⁺TIL与PD-L1共同本地化⁺肿瘤微环境中的HNSCC细胞**
进行H&E（左面板）和PD-1/PD-L1双重免疫过氧化物酶染色（右面板），显示5例（n=5）肿瘤的典型匹配区域。PD-1阳性淋巴细胞被标记为红色色原，PD-L1阳性HNSCC细胞被标记为棕色色原。在200倍的条件下拍摄图像。

**图4。用涂珠PD-L1结扎PD-1可抑制TCR刺激时p-STAT1、T-bet、p-S6和Th1细胞因子的产生，而阻断PD-1抗体可逆转PD-1的抑制作用**
在100ug/mL hIgG4或抗PD-1（BMS-936558）存在下，用抗CD3/-CD28/hIgG1或抗CD3/-CD28/PD-L1包衣珠（珠：细胞=10:1）刺激总TIL 48h，然后用流式细胞仪分析p-STAT1、T-bet和p-S6。收集每个条件下的上清液，并将其储存在−80°C下。Luminex测定上清液中的Th1（IFN-γ和IL-2）和Th2（IL-10）细胞因子。A）显示CD8中p-STAT1（Y701）、T-bet和p-S6（S235/236）水平的代表性数据⁺所述条件下的TIL。CD8中p-STAT1（Y701）+（B）、T-bet+（C）和p-S6（S235/236）+（D）的频率汇总数据⁺和CD4⁺显示了具有指示条件的TIL（n＝7）。E）显示了在指定条件下培养的TIL上清液中IFN-γ、IL-2和IL-10数量的汇总数据。图表显示了8名HNSCC患者的平均±SEM。F）典型HNSCC肿瘤连续切片中PD-1和IFN-γ的免疫组化分析。通过Wilcoxon（非参数配对）检验确定统计显著性*p<0.05，**p<0.01。p> 0.05被视为不显著（n.s.）。

**图5。SHP-2在TIL中过度表达并与PD-1相关⁺表达**
采用流式细胞术检测10例HNSCC患者TIL和配对PBL中SHP-2的表达水平。A）显示CD8中SHP-2 MFI的代表图（上部面板）和汇总数据（下部面板）⁺和CD4⁺TIL与PBL.B比较）代表图（上部面板）和汇总数据（下部面板）显示PD-1中SHP-2的MFI⁻和PD-1⁺CD8（CD8）⁺和CD4⁺TIL公司。通过Wilcoxon（非参数配对）检验确定统计显著性**p<0.01。C） 5例HNSCC患者肿瘤浸润T细胞中PD-1和SHP-2的表达水平（以MFI显示）。

**图6。镰刀菌苷激活SHP-2抑制TCR刺激后p-STAT1/T-bet和Th1细胞因子的产生**
用抗CD3/-CD28/hIgG1珠（珠：细胞=10:1）或抗CD3//CD28/PD-L1珠加上100ug/mL抗PD-1阻断剂（BMS-936558）刺激总TIL 48小时，并在50uM福索糖苷或DMSO存在下刺激。然后用流式细胞仪分析p-STAT1和T-bet。收集上清液并将其储存在−80°C下。Luminex测定上清液中的Th1（IFN-γ和IL-2）和Th2（IL-10）细胞因子。A） CD8中p-STAT1+和T-bet+细胞频率的汇总数据⁺和CD4⁺显示了不同条件下的TIL（n=6）。B）在指定条件下培养的TIL上清液中IFN-γ（n=8）、IL-2（n=4）和IL-10（n=9）数量的汇总数据。图表显示了不同HNSCC患者的平均±SEM。通过Wilcoxon（非参数配对）检验确定统计显著性*p<0.05，**p<0.01。p> 0.05被视为不显著（n.s.）。

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