Redox control of glutamine utilization in cancer

doi:10.1038/cddis.2014.513

审查

。2014年12月4日；5（12）：e1561。

doi:10.1038/cddis.2014.513。

癌症中谷氨酰胺利用的氧化还原控制

L阿尔卑基纳¹, D加格利奥²

附属公司

¹1] 意大利米兰和罗马米兰比科卡大学生物技术与生物科学系SYSBIO系统生物学中心[2]意大利米兰比科加大学生物技术和生物科学系Piazza della Scienceza 2。
²1] 意大利米兰和罗马米兰比科卡大学生物技术和生物科学系SYSBIO系统生物学中心[2]意大利米兰塞格拉特维亚·塞尔维国家研究委员会分子生物成像和生理学研究所（IBFM）。

PMID： 25476909
预防性维修识别码：项目经理4454159
内政部： 2014年10月10日至2014年5月13日

审查

癌症中谷氨酰胺利用的氧化还原控制

L阿尔卑基纳等人。细胞死亡病。 2014。

。2014年12月4日；5（12）：e1561。

doi:10.1038/cddis.2014.513。

作者

L阿尔卑基纳¹, D加格利奥²

附属公司

¹1] SYSBIO系统生物学中心，米兰-比科卡大学生物技术和生物科学系，意大利米兰和罗马[2]米兰-比科卡大学生物技术和生物科学系，Piazza della Scienza 2，意大利米兰。
²1] 意大利米兰和罗马米兰比科卡大学生物技术和生物科学系SYSBIO系统生物学中心[2]意大利米兰塞格拉特维亚·塞尔维国家研究委员会分子生物成像和生理学研究所（IBFM）。

PMID： 25476909
预防性维修识别码：项目经理4454159
内政部： 10.1038/cddis.2014.513

摘要

谷氨酰胺的利用促进了癌细胞的生长。我们提出了一个新的癌症代谢概念图，其中线粒体NADH和NADPH在存在功能失调的电子转移链的情况下，促进谷氨酰胺的还原羧基化。我们还讨论了为什么体内需要烟酰胺核苷酸转氢酶（NNT）来通过还原羧基化利用谷氨酰胺。此外，由戊糖磷酸途径和癌症特异性丝氨酸糖酵解转移产生的NADPH似乎可以维持谷氨酰胺在氨基酸合成、脂质合成和活性氧猝灭中的利用。NAD（+）前体的供应降低了肿瘤的侵袭性，这一事实表明可以通过实验方法来阐明NADH驱动的氧化还原网络在癌症中的作用。

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数字

图1
谷氨酰胺代谢重组示意图。进口谷氨酰胺通过Slc1a5进入文中描述的复杂代谢途径，因此其碳和氮被用于促进癌细胞的生长和存活。乙酰辅酶A；ACL、ATP柠檬酸裂解酶；阿克，α-酮戊二酸；Ala，丙氨酸；精氨酸；天冬酰胺；天冬氨酸、天冬氨酸；Cit，柠檬酸盐；半胱氨酸；FFA，脂肪酸；Fum，富马酸盐；谷氨酸脱氢酶；谷氨酰胺；谷氨酸；甘氨酸；谷草转氨酶；谷胱甘肽减少；GSSG，谷胱甘肽氧化；异柠檬酸盐；苹果酸；MDH1和2，苹果酸脱氢酶；ME，苹果酸酶；NEAA，非必需氨基酸；NNT，烟酰胺核苷酸转氢酶；Oaa，草酸盐；丙酮酸脱氢酶；PDHKs、丙酮酸脱氢酶激酶；丙酮酸；活性氧；琥珀酸

图2
癌症代谢重组的概念图。维持谷氨酰胺还原羧基化需要较大的糖酵解通量和复杂的I功能障碍。黄色箭头表示糖酵解。蓝色箭头表示谷氨酰胺代谢，绿色箭头表示磷酸戊糖途径（PPP），明亮的紫丁香表示丝氨酸/甘氨酸/单碳-联体代谢，红色箭头表示NAD（P）H电子转移通量（ETF）。NAD（P）H ETF来源于丝氨酸转移途径，维持脂质合成、GSH对ROS的猝灭以及非必需氨基酸（NEAA）合成的还原步骤。缩写：1,3BPGA，双磷酸甘油酯；3PGA，3-磷酸甘油酯；6PGL，6-磷酸葡萄糖醇内酯；乙酰辅酶A；ACL、ATP柠檬酸裂解酶；阿克，α-酮戊二酸；Ala，丙氨酸；精氨酸；天冬酰胺；天冬氨酸、天冬氨酸；中国⁺-Thf，5-亚甲基四氢叶酸；中国₂-Thf，5,10-亚甲基四氢叶酸；Cit，柠檬酸盐；半胱氨酸；F1,6BP，果糖1,6二磷酸；FFA，脂肪酸；G6P，6-磷酸葡萄糖；GA3P，3-磷酸甘油醛；Glc，葡萄糖；谷氨酰胺；谷氨酸；甘氨酸；谷氨酸-草酰乙酸转氨酶；谷胱甘肽减少；GSSG，谷胱甘肽氧化；乳酸；乳酸脱氢酶；苹果酸脱氢酶；ME，苹果酸酶；亚甲基四氢叶酸脱氢酶（NADP）⁺依赖）；NEAA，非必需氨基酸；Oaa，草酸盐；磷酸戊糖途径；对丙酮酸，3-磷酸羟基丙酮酸；丙酮酸；R5P，5-磷酸核糖；活性氧，活性物质氧；丝氨酸；SHMT1和2，丝氨酸羟甲基转移酶

图3
NEAA合成示意图。(一)每个氨基酸在总蛋白质中的比例贡献示意图，以及必须从代谢中获得的每个NEAA的相应分子数。(b条)癌症细胞中谷氨酰胺利用产生的NEAA合成示意图

图4
NAD±生物合成途径图。澄清“体内“测试中描述的实验，NAD⁺生物合成途径示意性报道：NAD⁺可以由色氨酸合成(*从头开始*合成）或烟酸-NicA-或烟酰胺-Nam-（补救途径）。北美⁺合成通过色氨酸通过几个反应进行，从而合成喹啉酸（Quin）：然后转化为烟酸单核苷酸（NAMN），再转化为脱氨基-NAD（NAAD），最后转化为NAD⁺不同的是，在NAD的主要抢救途径中⁺合成时，NAM可以通过烟酰胺磷酸核糖基转移酶（NAMPT）转化为烟酰胺单核苷酸（NMN），NMN进一步转化为NAD⁺通过NMN腺苷酸转移酶（NMNAT 1和2核和细胞质亚型，NMNAT3线粒体亚型）。星号表示NAD催化的反应⁺糖水解酶，与ADP核糖基环化酶家族有密切的相似性。然而，所有NAD⁺-上述转化酶家族（即单ADP-核糖基转移酶，PARP_秒，sirtuins）与ADP核糖基环化酶/NAD共享⁺糖水解酶——NAD释放NAM的特性⁺

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[1] 关于癌细胞的起源。《科学》（纽约，NY）1956年；123: 309–314.-公共医学

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[5] 3Yueva MO、Fan TW、Allen TD、Higashi RM、Ferraris DV、Tsukamoto T等人。肿瘤的代谢特征取决于负责的遗传损伤和组织类型。Cell Metab 2012；15: 157–170.-项目管理咨询公司-公共医学

[6] 3Yueva MO、Fan TW、Allen TD、Higashi RM、Ferraris DV、Tsukamoto T等人。肿瘤的代谢特征取决于负责的遗传损伤和组织类型。Cell Metab 2012；15: 157–170.-项目管理咨询公司-公共医学

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[8] 4Endo K、Oriuchi N、Higuchi T、Iida Y、Hanaoka H、Miyakubo M等。PET和PET/CT使用18 F-FDG诊断和管理癌症患者。国际临床肿瘤学杂志2006；11: 286–296.-公共医学

[9] 5 Downward J.癌症治疗中靶向RAS信号通路。Nat Rev 2003；3: 11–22.-公共医学

[10] 5 Downward J.癌症治疗中靶向RAS信号通路。Nat Rev 2003；3: 11–22.-公共医学

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