HIF transcription factors, inflammation, and immunity

doi:10.1016/j.immuni.2014.09.008

审查

.2014年10月16日；41(4):518-28.

doi:10.1016/j.immuni.2014.09.008。

HIF转录因子、炎症和免疫

阿西斯·帕拉松¹, 阿南达·W·戈德拉斯², 维克托·尼泽特^三, 兰德尔·S·约翰逊⁴

附属公司

¹英国剑桥大学生理、发育和神经科学系，剑桥CB2 3EG。
²美国加州大学圣地亚哥分校生物系，邮编：92093。
^三美国加州大学圣地亚哥分校儿科，邮编：92093；美国加州大学圣地亚哥分校Skaggs药学和药学学院，加利福尼亚州拉霍亚，邮编92093；美国加州大学圣地亚哥分校糖生物学研究与培训中心，邮编：92093。
⁴剑桥大学生理、发育和神经科学系，剑桥CB2 3EG，英国；瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡研究所细胞和分子生物学系，171 77。电子地址：rsj33@cam.ac.uk。

PMID： 25367569
PMCID公司：项目经理4346319
内政部： 10.1016/j.immuni.2014.09.08

审查

HIF转录因子、炎症和免疫

阿西斯·帕拉宗等。免疫. 2014.

.2014年10月16日；41(4):518-28.

doi:10.1016/j.immuni.2014.09.008。

作者

阿西斯·帕拉宗¹, 阿南达·W·戈德拉斯², 维克托·尼泽特^三, 兰德尔·S·约翰逊⁴

附属公司

¹剑桥大学生理学、发育和神经科学系，英国剑桥CB2 3EG。
²美国加州大学圣地亚哥分校生物系，邮编：92093。
^三美国加州大学圣地亚哥分校儿科，邮编：92093；美国加州大学圣地亚哥分校Skaggs药学和药物科学学院，加利福尼亚州拉霍亚，邮编92093；美国加州大学圣地亚哥分校糖生物学研究与培训中心，邮编：92093。
⁴剑桥大学生理、发育和神经科学系，剑桥CB2 3EG，英国；卡罗林斯卡研究所细胞和分子生物学系，瑞典斯德哥尔摩171 77。电子地址：rsj33@cam.ac.uk。

PMID： 25367569
PMCID公司：项目经理4346319
内政部： 10.1016/j.immuni.2014.09.08

摘要

细胞和组织中的低氧反应由低氧诱导因子（HIF）转录因子家族介导；这些在促使细胞适应低氧可用性的代谢变化中起着不可或缺的作用。HIF在免疫细胞中的表达和稳定可以由缺氧触发，也可以由与病理应激相关的其他因素触发，例如炎症、感染性微生物和癌症。HIF诱导宿主免疫功能的许多方面，从增强吞噬细胞杀菌能力到驱动T细胞分化和细胞毒活性。细胞代谢正在成为免疫的一个关键调节器，它构成了HIF的另一层精细调节免疫控制，可以控制髓细胞和淋巴细胞的发育、命运和功能。在这里，我们讨论免疫微环境中的氧感应如何形成免疫反应，并检查HIF和缺氧途径如何控制先天性和适应性免疫。

PubMed免责声明

数字

**图1。免疫细胞稳定HIF的机制**
（A）依赖氧气。当氧气可用时，HIF-1α被PHD羟基化，PHD是依赖氧和铁作为辅因子的酶。当脯氨酰羟基化时，HIF-1a被VHL多泛素化，标记为蛋白酶体降解。FIH在天冬酰胺803处羟基化HIF-1α，这不会导致多泛素化，而是阻断HIF-1 a和p300/CBP之间的相互作用，p300/CPP是HIF复合物的一个成员，充当靶基因转录的辅激活剂。当氧张力下降时，PHD和FIH活性被抑制，导致HIF-1α积聚和核移位，HIF-1β异二聚化，p300/CBP募集。HIF转录复合物与低氧反应元件（HRE）结合以控制靶基因表达。（B）不依赖氧气。细菌产物被髓细胞上表达的TLRs识别，通过NF-κB发出信号增加*Hif1a型*转录。以类似的方式，T淋巴细胞抗原提呈时TCR结扎导致增加*Hif1a型*转录和HIF-1a蛋白积累，即使在有氧的情况下。而*Hif1a型*mRNA诱导尚不清楚，PI3K和mTOR的激活似乎参与了TCR介导的HIF-1α诱导。

**图2。缺氧途径与先天免疫**
（A）炎症。HIF-1α和NF-κB串扰调节髓细胞的基本炎症功能。HIF-1α增加巨噬细胞的聚集、侵袭和运动，并驱动促炎细胞因子的表达。HIF-1α还通过抑制凋亡和触发NF-κB依赖性中性粒细胞炎症增加中性粒细胞存活。（B）感染。HIF-1α增加巨噬细胞对细胞内细菌的杀灭，并促进颗粒蛋白酶的产生和一氧化氮（NO）和TNF-α的释放，从而进一步有助于抗菌药物的控制。（C）癌症。由于缺氧，HIF-1α在癌细胞中稳定，增加了趋化因子的产生，如CCL5、CXCL12、VEGF、内皮素ET-1和ET-2以及信号蛋白3A（Sema3A），从而导致骨髓细胞向肿瘤募集。肿瘤相关巨噬细胞一旦位于31个缺氧区域，就会稳定HIF-1α，从而促进肿瘤炎症、血管生成和淋巴细胞功能受损。（D）新陈代谢。髓系细胞中的HIF-1α增加了关键糖酵解酶的转录，导致葡萄糖摄取和糖酵化速率增加。重要的是，丙酮酸在柠檬酸循环（TCA）中的进入受到抑制，并转化为乳酸，乳酸被释放到细胞外室。这种代谢适应通过限制氧化磷酸化速率（OXPHOS）导致氧气消耗减少。M1和M2极化巨噬细胞表现出不同的代谢途径偏好：M1依赖糖酵解作为能量来源，M2具有稳定的OXPHOS代谢。

**图3。缺氧途径与适应性免疫**
（A） T细胞分化。激活后，HIF-1α在有利于CD4+Th17细胞分化的条件下被强烈诱导。HIF-1α可以增加RORgt的表达，进而促进IL-17的产生和Th17细胞的发育。Th17和Treg细胞也依赖不同的代谢途径。HIF-1α可以结合FOXP3蛋白并影响其功能和降解，在某些情况下，可以促进FOXP3 mRNA的诱导并支持Treg细胞的功能。HIF-1α驱动的糖酵解移位支持Th17细胞分化，而缺乏HIF-1β可以支持Th17分化条件下的Treg细胞分化。（B）活化的CD8+T细胞对HIF-1α的稳定导致重要的细胞溶解分子（颗粒酶B、穿孔素）的表达和释放增加，共刺激/抑制分子（CTLA-4、GITR、4-1BB）的表达增加，以及迁移和趋化因子受体表达的改变。

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1. Ohn GO、Seita J、Hong BJ、Kim YE、Bok S、Lee CJ、Kim-KS、Lee JC、Leeper NJ、Cooke JP等。骨髓细胞中低氧诱导因子-1（HIF-1）的转录激活通过VEGF和S100A8促进血管生成。美国国家科学院院刊2014；111:2698–2703.-项目管理咨询公司-公共医学
1. Albina JE、Mastrofrancesco B、Vessella JA、Louis CA、Henry WL，Jr、Reichner JS。愈合伤口中HIF-1的表达：TNF-α在原发性炎症细胞中诱导HIF-1α的表达。美国生理学杂志《细胞生理学》。2001;281年：1971年至1977年。-公共医学
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1. Arany Z，Huang LE，Eckner R，Bhattacharya S，Jiang C，Goldberg MA，Bunn HF，Livingston DM。p300/CBP在细胞缺氧反应中的重要作用。美国国家科学院院刊，1996年；93:12969–12973.-项目管理咨询公司-公共医学
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[1] Ohn GO、Seita J、Hong BJ、Kim YE、Bok S、Lee CJ、Kim-KS、Lee JC、Leeper NJ、Cooke JP等。骨髓细胞中低氧诱导因子-1（HIF-1）的转录激活通过VEGF和S100A8促进血管生成。美国国家科学院院刊2014；111:2698–2703.-项目管理咨询公司-公共医学

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[4] Albina JE、Mastrofrancesco B、Vessella JA、Louis CA、Henry WL，Jr、Reichner JS。愈合伤口中HIF-1的表达：TNF-α在原发性炎症细胞中诱导HIF-1α的表达。美国生理学杂志《细胞生理学》。2001;281年：1971年至1977年。-公共医学

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[9] Baginska J、Viry E、Berchem G、Poli A、Noman MZ、van Moer K、Medves S、Zimmer J、Oudin A、Niclou SP等。自噬降解Granzyme B可降低肿瘤细胞在缺氧条件下对自然杀伤物介导的溶解的敏感性。美国国家科学院院刊2013；110:17450–17455.-项目管理咨询公司-公共医学

[10] Baginska J、Viry E、Berchem G、Poli A、Noman MZ、van Moer K、Medves S、Zimmer J、Oudin A、Niclou SP等。自噬降解Granzyme B可降低肿瘤细胞在缺氧条件下对自然杀伤物介导的溶解的敏感性。美国国家科学院院刊2013；110:17450–17455.-项目管理咨询公司-公共医学

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