跳到主页内容
美国国旗

美国政府的官方网站

Dot政府

政府意味着它是官方的。
联邦政府网站通常以.gov或.mil结尾。之前分享敏感信息，确保你在联邦政府政府网站。

Https系统

该站点是安全的。
这个https（https）：//确保您连接到官方网站，并且您提供的任何信息都是加密的并安全传输。

访问密钥 NCBI主页 MyNCBI主页 主要内容 主导航
审查
.2014年10月；15(10):637-54.
doi:10.1038/nrn3819。

阳离子-氯协同转运蛋白在神经元发育、可塑性和疾病中的作用

凯凯拉 1, 西奥多·J·普莱斯 2, 约翰·佩恩 三, 马丁·普斯卡尔乔夫 1, Juha Voipio公司 4
附属公司
审查

阳离子-氯协同转运蛋白在神经元发育、可塑性和疾病中的作用

凯凯拉等。 Nat Rev神经科学. 2014年10月.

摘要

神经元的电活动需要质膜离子通道和离子转运体之间的无缝功能耦合。尽管几十年来人们对离子通道进行了深入研究，但对离子转运体的研究仍处于起步阶段。近年来，很明显，一类离子转运蛋白，即阳离子-氯协同转运蛋白（CCCs），特别是K（+）-Cl（-）协同转运蛋白2（KCC2），在形成GABA能信号和神经元连接方面具有重要作用。研究这些转运蛋白的功能可能会导致我们对健康和疾病中大脑发育和可塑性机制的理解发生重大范式转变。

PubMed免责声明

利益冲突声明

竞争利益声明

作者声明没有相互竞争的利益。

数字

图1
图1。CCC的发育表达谱、功能和二级结构
一|线图显示了从胎儿早期到成年晚期人类新皮层中阳离子氯协同转运蛋白（CCC）转录物的平均外显子阵列信号强度。海马体、杏仁核和小脑皮层的特征在性质上相似。在人类新皮质表达的五种CCC中（K+–氯−共转运蛋白1（KCC1）、KCC2、KCC3、KCC4和Na+–K（K）+–2Cl−共转运体1（NKCC1）），只有编码KCC2的mRNA经历了强大的发育上调。NKCC1在出生后表现出中度上调，KCC3和NKCC1一生中都高水平表达，而KCC1和KCC4的表达较低。NKCC2和Na水平+–氯−协同转运蛋白（NCC）低于水平（6年轴），用于根据REF中描述的标准被认为表达的基因。只有KCC2的表达是神经元特异性的。表达数据来自REF中描述的数据库，可在人脑转录组网站上访问。b条|NKCC1和KCC2控制细胞内Cl−浓度（[Cl−]我)在许多中枢神经元中。在未成熟神经元中，Na+Na产生的梯度+/K（K）+ATP酶促进细胞摄取氯−通过NKCC1和KCC2发挥次要作用。这会产生去极化Cl−GABA电流一个受体（GABA一个卢比）。在神经元成熟过程中，功能性KCC2获得高水平表达，而Cl−电流变得超极化。氯−KCC2的挤压是由Na推动的+/K（K）+ATP酶依赖性K+梯度。与所有CCC一样，NKCC1和KCC2是电中性的，换句话说，它们自身不产生任何电流。c（c）|KCC2的上调可能通过对肌动蛋白-精蛋白细胞骨架的影响，以离子转运依赖的方式促进皮质树突状棘的结构和功能发育。d日|人类KCC2b和NKCC1b剪接亚型的二级结构，突出了对功能至关重要的残基。苏氨酸残基T906和T1007处KCC2的去磷酸化和丝氨酸残基S940处的磷酸化与功能激活有关。S940处蛋白激酶C（PKC）的磷酸化促进KCC2膜的稳定性。通过SPAK和OSR1（氧化应激反应激酶1）在所示N末端残基处对NKCC1进行磷酸化，导致功能活化。T906和T1007的磷酸化和S940的去磷酸化抑制了KCC2的转运功能。T1007的磷酸化和S940的去磷酸化可能分别由SPAK/OSR1激酶和蛋白磷酸酶1（PP1）介导。在人类中发现的精氨酸-组氨酸残基952（R952H）突变导致KCC2失去转运活性和棘突发生。钙蛋白酶切割的KCC2的近似（约30kDa）C末端片段显示为蓝色。PP1在N端苏氨酸残基上对NKCC1进行去磷酸化使其转运不足。突出显示KCC2和NKCC1中的假定糖基化位点。AMPAR，AMPA受体。零件d日改编自美国康涅狄格州纽黑文耶鲁大学B.Forbush提供的二维模型。
图2
图2。离子可塑性机制及其时间域
阳离子-氯共转运蛋白（CCCs）控制着从秒到周甚至更长的各种重叠时间尺度上的离子可塑性。一|GABA能信号的短期离子可塑性基于Cl的快速、活性依赖性跨膜运动−和HCO三−，改变GABA诱导电流的驱动力和极性，从而导致突触后膜电位的变化(V（V）米). 在左侧，单个突触前事件导致超极化V（V）米右侧，GABA能终端的重复激活引发双相V（V）米响应。双相V（V）米反应，去极化HCO三−电流导致GABA增加一个受体（GABA一个R） -介导的氯吸收−细胞内Cl增加−浓度（[Cl−]我). 结果K+–氯−协同转运蛋白2（KCC2）介导的K的挤压+增加细胞外钾+浓度（[K+]o个)并对V（V）米.b条|CCC在数分钟到数小时的时间尺度上的快速功能调节由翻译后机制介导，包括KCC2和Na胞内结构域上关键残基的（去）磷酸化+–K（K）+–2Cl−协同转运蛋白1（NKCC1）（另请参见图1d）和钙蛋白酶介导的KCC2裂解。KCC2的组成膜再循环（虚线箭头）受C末端丝氨酸残基S940的磷酸化状态调节。蛋白激酶C（PKC）对S940的磷酸化限制了氯氰菊酯介导的KCC2内吞作用。相比之下，S940的蛋白磷酸酶1（PP1）依赖性去磷酸化导致KCC2内化和神经元Cl减少−NMDA受体（NMDAR）强烈激活和[Ca增加后的挤压能力2+]. 在这种条件下，KCC2也被Ca端裂解2+-和脑源性神经营养因子（BDNF）激活蛋白酶钙蛋白酶，导致KCC2（BOX 3）不可逆失活。NKCC1通过Cl进行动力学调节−-涉及WNK（无赖氨酸激酶）和STE20相关激酶SPAK和OSR1（氧化应激反应激酶1；未显示）的传感级联。WNK受Cl的变构调节−，[Cl减少−]我导致WNK激活SPAK和OSR1。随后SPAK介导的NKCC1关键N-末端苏氨酸残基（例如T212和T217；另请参见图1d）的磷酸化导致其活化和Cl-−积累。相反，PP1对这些残基的去磷酸化使NKCC1失活。WNK SPAK和WNK OSR1级联对NKCC1和KCC2转运活性的相互调节已在异源表达系统中得到证实，也可能在神经元中发生。在神经元中发现的主要KCC2剪接变异体KCC2b中，至少发现一个SPAK和OSR1磷酸化位点（T1007）。然而，尚不清楚SPAK和OSR1磷酸化KCC2如何影响神经元Cl−挤出能力。c（c）|KCC2的神经元特异性表达是通过多种转录机制确保的，包括神经元限制性元件（NRSE；也称为RE1）的作用，这些元件沉默SLC12A5型（编码KCC2）在非神经元细胞和富含神经元的转录因子（TF）中。例如，富含神经元的TF是早期生长反应（EGR；未显示）家族的成员，对神经营养因子的信号传递敏感，如BDNF及其受体原肌球蛋白相关激酶B（TRKB），它们对SLC12A5型未成熟和成熟神经元的转录表达。TRKB介导的级联反应可能在神经元损伤期间逆转，导致未成熟样氯的重演−病变神经元的内稳态（BOX 3）。创伤后或癫痫发生期间KCC2变化的长期巩固可能在一定程度上由上述转录机制介导。
图3
图3。疼痛中的阳离子-氯协同转运蛋白
关于氯离子协同转运蛋白（CCCs）在慢性疼痛中的作用，有两种主要的理论，更具体地说是在触觉疼痛（痛觉超敏）中。正常情况下（零件一)Aβ纤维（负责光触感觉的有髓纤维）的激活导致C纤维的初级传入去极化，并导致背角GABA能中间神经元对痛觉传导C纤维的突触前分流抑制。这需要Na的表达+–K（K）+–2Cl−背根神经节（DRG）C纤维神经元中的协同转运蛋白1（NKCC1）。这种抑制阻断了C纤维向第一层投射神经元发出的信号。损伤后，信号级联导致磷酸化，从而在C纤维末端动态激活NKCC1（图1d）。这可能与[Cl的增加有关−]我，可能将Aβ纤维介导的抑制转化为C纤维的坦率兴奋，并通过I层投射神经元激活疼痛信号。这为痛觉超敏症提供了神经生理学解释。最近的证据表明，外周神经损伤（PNI）后，背角深层（V层）的伤害性特异性（NS）神经元失去KCC2的表达，从而改变了这些神经元对GABA的反应，并揭示了Aβ纤维介导的NS神经元输入，有效地将其转换为宽动态范围（WDR）神经元（部分b条). 正如部分概述的场景一，这使Aβ纤维通路通过前馈激活I/II层的投射神经元获得疼痛信号。重要的是，PNI后NS神经元向WDR神经元的转换可以通过KCC2的正向调节而逆转，这种治疗也可以减少行为分析中的触觉疼痛。GABA公司一个R、 GABA公司一个受体。
请参阅PMC中的此图像和版权信息

类似文章

查看所有类似文章

引用人

查看所有“被引用”文章

参考文献

    1. Kaila K.GABAA受体通道在神经系统中功能的离子基础。神经生物学进展。1994;42:489–537.-公共医学
    1. Rivera C等。K+/Cl−共转运体KCC2在神经元成熟过程中使GABA超极化。自然。1999;397:251–255. 这是首次证明KCC2上调在超极化抑制发展中的因果作用的研究。-公共医学
    1. Stein V，Hermans-Borgmeyer I，Jentsch TJ，Hübner CA。KCl共转运体KCC2的表达与神经元成熟和低细胞内氯化物的出现平行。《计算机神经学杂志》。2004;468:57–64.-公共医学
    1. Zhu L，Lovinger D，Delpire E。缺乏KCC2表达的皮层神经元显示细胞内氯化物的调节受损。神经生理学杂志。2005年；93:1557–1568.-公共医学
    1. Seja P等人。提高小脑颗粒细胞中的胞质Cl−会影响其兴奋性和前庭-眼睛学习。EMBO J.2012；31:1217–1230。这项优雅的研究使用KCC2和KCC3的细胞特异性基因靶向来阐明它们对成熟小脑皮层Cl-调节和脊椎形态的贡献。-项目管理咨询公司-公共医学

出版物类型

物质