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。2014年8月11日2:61。
doi:10.3389/fchem.2014.00061。 2014年电子收集。

特殊氨基酸谷氨酰胺的膜转运蛋白：结构/功能关系及其与人类健康的相关性

洛伦娜·波奇尼 1, 玛丽亚弗朗西丝卡 1, 米歇尔·加卢奇奥 1, 塞萨尔·英迪维尔 1
附属公司
审查

特殊氨基酸谷氨酰胺的膜转运蛋白：结构/功能关系及其与人类健康的相关性

洛伦娜·波奇尼等人。 前部化学。 。

摘要

谷氨酰胺和葡萄糖对人体内环境稳定至关重要。它是最丰富的氨基酸，参与许多生物合成、调节和能量生产过程。几种不同运输方式的膜转运蛋白通过协调谷氨酰胺的吸收、再吸收和向组织输送来确保其体内平衡。这些转运蛋白属于不同的蛋白质家族，是多余的，无处不在。它们的分类最初基于功能特性，最近与SLC命名法相关联。谷氨酰胺转运体在过度表达转运体的细胞中的功能进行了研究，最近在含有从动物组织中提取的蛋白质或在微生物中过度表达的蛋白质的蛋白质脂质体中进行了研究。谷氨酰胺转运体的作用与其转运方式有关，并与Na（+）和H（+）偶联。大多数转运蛋白对其他中性或阳离子氨基酸具有特异性。钠（+）依赖性共转运体有效地积累谷氨酰胺，而反转运体调节谷氨酰胺和其他氨基酸的库。公认的谷氨酰胺转运体属于SLC1、6、7和38家族。参与体内平衡的成员是共转运体B0AT1和SNAT成员1、2、3、5和7；抗转运蛋白ASCT2、LAT1和2。最后两个与辅助CD98蛋白有关。一些关于谷氨酰胺转运体调控的信息存在，但需要进一步深化。除了使用类似的细菌转运体作为模板获得的一些同源模型外，没有关于结构的任何信息。大鼠和人类谷氨酰胺转运体的一些模型强调了直系亲属之间非常相似的结构。此外，预测了位于细胞外或细胞内表面的糖基化和/或磷酸化位点的存在。ASCT2和LAT1在几种癌症中过度表达，因此代表了药物干预的潜在靶点。

关键词：氨基酸；癌症；谷氨酰胺；同源模型；膜；营养物；运输工具。

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数字

图1
图1
谷氨酰胺在细胞途径中的作用涉及谷氨酰胺的细胞过程示意图。蛋白质，蛋白质合成；氨基糖，氨基糖合成；核苷酸、嘌呤和嘧啶的合成；pH稳态，维持酸碱平衡；糖异生，前体合成；能量，为TCA提供碳原子；尿素，NH释放三在肝脏中进行尿素合成；Gln/Glu循环与GABA、神经递质调节；谷胱甘肽、GSH合成与氧化还原平衡调节；胰岛素分泌、葡萄糖浓度调节；基因表达，基因表达调控。
图2
图2
谷氨酰胺转运网络上皮极化细胞（顶端膜被描绘成刷状边界；基底外侧膜与血液接触）和其他细胞之间的相互作用。图中用不同颜色表示谷氨酰胺转运体。箭头表示谷氨酰胺从（红色）或流向（蓝色）血液或从内腔流向上皮细胞（蓝色）；黑色箭头表示钠通量；灰色箭头表示其他氨基酸和质子通量。描述了简化的细胞溶质和线粒体途径：谷氨酰胺的合成（在脑和其他组织中）、TCA、进入TCA（肠和肾小管）的谷氨酰胺、TCA中间体（大脑和其他组织）或谷氨酰胺（肝）的谷氨酸合成、尿素循环（肝）。
图3
图3
膜转运蛋白异源过度表达的工作流程不同质粒/细胞组合菌株（白点）筛选示意图：如果野生型基因筛选不成功，应采用密码子偏向策略。因此，通过优化高产表达条件来选择最佳质粒/细胞株组合（红点）。当达到这一结果时，应用纯化程序进行结构和功能研究。这些策略允许大规模筛选潜在药物或外源性药物。
图4
图4
ASCT2人和大鼠转运体的同源模型大鼠和人ASCT2的同源结构模型是通过Modeler 9.13软件（Sali和Blundell，1993）获得的，模板为谷氨酸转运体同源物的结构（PDB 1XFH）P.horikoshii先生（Glpth）。为了运行该软件，ClustalX2软件使用.pir输出格式对齐序列。通过Spdbv 4.1.0计算模型比较的RMSD。通过VMD 1.9.1进行大鼠和人类结构模型的叠加。（A）人类蛋白质（透明）在bleu中包含一个可变环，大鼠蛋白质（紫色）包含一个红色的可变环。CXXC金属结合基序的Cys残基仅存在于大鼠蛋白质中，以黄色突出显示。（B）人类蛋白质呈灰色；老鼠在布鲁。这两种蛋白质的假定糖基化位点以红色突出显示。两种同源蛋白质共同的半胱氨酸残基以浅绿色突出显示。仅存在于大鼠蛋白质中的其他Cys残基以黄色突出显示。大鼠和人类蛋白质的N端和C端几乎一致，并以单个N和C突显。
图5
图5
B0AT1人和大鼠转运蛋白的同源模型。大鼠（灰色）和人类（蓝色）B0AT1的同源结构模型如图4所示，使用来自D.黑腹果蝇（PDB 4M48）。通过Spdbv 4.1.0计算模型比较的RMSD。VMD 1.9.1对大鼠和人体结构模型进行叠加。假定的糖基化位点以红色突出显示；金属结合基序的半胱氨酸残基以黄色突出显示；PKC磷酸化位点以绿色突出显示。大鼠和人类蛋白质的N端和C端几乎一致，并以单个N和C突显。
图6
图6
LAT2人和大鼠转运体的同源模型大鼠（Chaudhry等人）和人（紫色）LAT2的同源结构模型如图4所示，使用来自大肠杆菌（PDB 3OB6）。VMD 1.9.1对大鼠和人体结构模型进行叠加。与4F2hc二硫键有关的人类蛋白C154以黄色突出显示；假定的PKC和PKA磷酸化位点以绿色突出显示。大鼠和人类蛋白质的N-和C-末端几乎一致，并由单个N和C突出显示。
图7
图7
SNAT7人和大鼠转运体的同源模型大鼠（紫色）和人类（Chaudhry等人）SNAT7的同源结构模型如图6所示。VMD 1.9.1对大鼠和人体结构模型进行叠加。假定的PKC和PKA磷酸化位点以绿色突出显示。大鼠和人类蛋白质的N端和C端几乎一致，并以单个N和C突显。
图8
图8
癌症代谢开关相关的转运蛋白网络细胞膜内（红色），ASCT2和LAT1：谷氨酰胺质膜转运蛋白；MCT：单羧酸转运蛋白。在胞浆中（图的上部），Gln：谷氨酰胺，Glu：谷氨酸，αKG：α酮戊二酸，ICIT：异柠檬酸，IDH1：异柠檬酸酯脱氢酶1和简化脂肪酸合成反应；（图的下半部分）苹果酸：苹果酸，乳酸：乳酸和简化最终产物丙酮酸（Pyr）的糖酵解。在内线粒体膜中，推测的谷氨酰胺转运体（？）。在线粒体基质中，含有酶的TCA（三羧酸循环），GLS：谷氨酰胺酶，GDH：谷氨酸脱氢酶，ALT：丙氨酸氨基转移酶。AA：氨基酸。虚线箭头表示癌症患者的代谢途径受到抑制。
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