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.2015年1月；63(1):23-36.
doi:10.1002/glia.22730。 Epub 2014年7月26日。

肿瘤相关癫痫的基础是GABA能去抑制和KCC2协同转运活性受损

苏珊·L·坎贝尔 1, 斯蒂芬妮·罗伯, 毗湿奴A库达巴, 斯蒂芬妮·罗伯特, 苏珊·C·白金汉姆, 克里斯托弗·T·卡勒, 哈拉尔德·索尼默
附属公司

肿瘤相关癫痫的基础是GABA能去抑制和KCC2协同转运活性受损

苏珊·L·坎贝尔等。 格利亚. 2015年1月.

摘要

癫痫经常伴随胶质瘤，并经常升级为瘤周癫痫。先前的研究揭示了胱氨酸谷氨酸转运体（SXC）介导的肿瘤衍生兴奋性谷氨酸（Glu）释放在癫痫发生中的重要性。我们现在展示了GABA能去抑制对疾病病理生理学的新贡献。在一个经过验证的小鼠神经胶质瘤模型中，我们发现肿瘤周围小白蛋白阳性的GABA能抑制性中间神经元显著减少，这与自发和诱发的抑制性神经传递的缺陷相对应。大多数剩余的瘤周神经元表现出细胞内Cl（-）浓度升高（[Cl（-）]i），从而出现去极化、兴奋性γ-氨基丁酸（GABA）反应。在这些神经元中，KCC2的质膜表达显著降低，这确立了GABAA R介导的抑制所需的低[Cl（-）]i。有趣的是，抑制减少与Glu释放无关，但癫痫发生需要抑制减少和SXC表达减少。我们认为GABA能去抑制使瘤周神经网络超兴奋，容易受到兴奋性刺激触发的癫痫发作，并建议将KCC2作为治疗靶点。

关键词：GABA；KCC2；胶质瘤；瘤周癫痫。

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作者声明没有相互竞争的利益冲突。

数字

图1
图1
xCT在几种患者来源的异种组织样本中的表达和GBM22植入肿瘤动物的癫痫发作活性(A类). 患者组织样本显示肿瘤具有高或低xCT表达。(B类)GBM22肿瘤切片甲酚紫染色，显示皮层有一个大肿瘤块。比例尺：200μm。（右）皮层切片中一个独特的GBM22肿瘤细胞团的DIC图像。比例尺：5μm(C)假手术和GBM22肿瘤动物的脑电图记录(D类)显示持续30秒以上的明显自发发作事件。
图2
图2
瘤周神经元表现出超兴奋性。(A类)在ACSF中，在假手术中观察到sPSC的代表性记录（上图），在含瘤切片中观察到自发癫痫样事件（下图）。肿瘤痕迹下方的插图显示，在扩展的时间尺度上，载瘤切片中有两个自发发生的癫痫样事件。在假切片的记录中从未观察到自发性癫痫样事件。(B类)假（左）和肿瘤（右）切片的代表性记录显示，在肿瘤切片中，（10μM）双诱导癫痫样活动的潜伏期显著缩短。假手术和肿瘤痕迹下方的插图显示了扩展时间尺度上的内向电流。(C)假切片和含瘤切片中显示癫痫样活动的切片百分比汇总。(D类)假手术和荷瘤切片中Bic诱导的癫痫样事件的潜伏期总结。
图3
图3
瘤周皮层抑制减弱。(A类)假对照和含瘤切片的低倍镜下（顶部）显示皮质PV-ir。比例尺，50μm。（下图）高倍放大显示假手术中圆形的单个PV阳性神经元和瘤周皮质中较长扁平的PV神经元。比例尺，10μm。(B类)瘤周皮质2/3层PV细胞丢失的量化。从肿瘤边缘约100μm处计数细胞。(C)sIPCS和mIPSC的样本记录(F类)从第II/III层锥体细胞记录到的假手术（左）和肿瘤相关细胞（右）。下部轨迹显示扩展时间刻度上的单个事件。(D类)sIPSC和mIPSC频率总结(G公司)和sIPSC的振幅(E类)和mIPSC(H（H）). (我)在假神经元和瘤周神经元中激发IPSC所需的平均阈值刺激强度的汇集数据。(J型)在假手术切片和含瘤切片中，绘制了峰值振幅的刺激-反应曲线和神经元的刺激强度。随着刺激强度的增加，在假手术（顶部）和含瘤切片（底部）中诱发的典型IPSC轨迹。
图4
图4
去极化GABA反应和肿瘤皮质KCC2表达降低。假手术中10μM GABA对膜电位反应的样品记录(A类)和(B类)含瘤切片。(C)显示平均值的散点图E类GABA公司在假手术切片和含瘤切片中确定的第II/III层锥体细胞中测量的值。这个E类GABA公司与shams相比，含瘤切片的值更去极化。(D类)E小结氯假手术和含瘤切片中神经元的值。(E类)Western blot显示，与对侧（C）皮层相比，肿瘤周围（PT）皮层中KCC2的表达降低。(F类)KCC2蛋白表达定量，c指F和G的控制皮层(G公司)瘤周和对侧皮层NKCC1表达的Western blot。(H（H）)NKCC1定量显示瘤周皮质无明显变化。
图5
图5
PV-和NeuN-阳性瘤周细胞中KCC2表达的改变。(A、 B类)假切片的共焦图像标记为KCC2（绿色）、PV（红色）和合并图像（右侧）。合并图像显示KCC2在假切片胞体外围的PV阳性细胞上共定位。(C、 D类)与…相同A类和B类但在含瘤切片中，细胞体外围KCC2的表达降低。(单元节点号)假切片标记为KCC2（绿色）、NeuN（红色）的共聚焦图像。合并后的图像显示KCC2在假切片胞体外围的NeuN-阳性细胞上的共定位。(E、 M（M）)分别来自假手术和荷瘤动物的PV阳性细胞和NeuN阳性细胞胞体中KCC2染色相对荧光强度的总结数据。(G、 O（运行）)PV和KCC2的细胞体积共定位百分比(G公司)以及NeuN和KCC2(O（运行）)在含瘤切片和假切片中。PV阳性细胞跨细胞体行扫描显示假手术中KCC2表达(F类)和瘤周细胞(H（H）). 假手术中NeuN和KCC2表达相对荧光强度的线扫描(N个)和瘤周神经元(对). 黄色线条表示扫描的线条。比例尺：20μm(A、 C、I和K)和5微米(B、 D、J和L). 黄色线表示扫描的线。
图6
图6
低SXC表达的GBM14植入肿瘤表现为去极化GABA反应和超极化EGABA公司. (A类)GBM14肿瘤植入小鼠的脑电图样本记录显示发作间期棘波，SXC低表达。这些携带肿瘤的动物不会表现出长时间的癫痫发作。(B类)的散点图E类GABA公司GBM14植入动物瘤周神经元的测量值。(C)GBM22瘤周神经元的sPSCs样本记录显示Bic（10μM）存在时出现癫痫样事件。25分钟后应用SAS（250μM）阻断癫痫样事件。(D类)频率和持续时间摘要(E类)出现Bic和使用SAS后出现癫痫样事件。
图7
图7
胶质瘤中KCC2表达降低与患者生存率降低相关。使用伦勃朗数据库对KCC2表达降低的胶质瘤患者进行Kaplan-Meier生存分析。下调被定义为与中间表达的2倍或更大的偏差。在胶质瘤患者中（n=413），KCC2基因表达降低的患者（n=297）与KCC2表达无变化的患者（n=116）之间的生存率存在显著差异（log-rank检验；P=1.0电子-5).
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