Impaired TrkB receptor signaling underlies corticostriatal dysfunction in Huntington's disease

doi:10.1016/j.neuron.2014.05.032

.2014年7月2日；83（1）：178-88。

doi:10.1016/j.neuron.2014.05.032。

TrkB受体信号受损是亨廷顿病皮质纹状体功能障碍的基础

附属公司

¹美国伊利诺伊州芝加哥市西北大学范伯格医学院生理学系，邮编：60611。
²美国纽约州洛克菲勒大学分子与细胞神经科学实验室，邮编：10065。
^三美国纽约州威尔康奈尔医学院神经外科10028。
⁴CHDI管理/CHDI基金会，美国新泽西州普林斯顿08540。
⁵美国伊利诺伊州芝加哥西北大学范伯格医学院生理学系60611电子地址：j-surmeier@nortwestern.edu。

PMID： 24991961
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内政部： 10.1016/j.neuron.2014.05.032

TrkB受体信号受损是亨廷顿病皮质纹状体功能障碍的基础

约书亚·L·普洛特金等。神经元. 2014.

.2014年7月2日；83(1):178-88.

doi:10.1016/j.neuron.2014.05.032。

附属公司

¹美国伊利诺伊州芝加哥西北大学范伯格医学院生理学系，邮编60611。
²美国纽约州洛克菲勒大学分子与细胞神经科学实验室，邮编：10065。
^三美国纽约州纽约市威尔康奈尔医学院神经外科。
⁴CHDI管理/CHDI基金会，美国新泽西州普林斯顿08540。
⁵美国伊利诺伊州芝加哥市西北大学范伯格医学院生理学系，邮编：60611。电子地址：j-surmeier@nortwestern.edu。

PMID： 24991961
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摘要

亨廷顿病（HD）是一种常染色体显性神经退行性疾病。困扰HD患者的使人衰弱的舞蹈动作被认为是由于皮质供应的脑源性神经营养因子（BDNF）的丢失引起的纹状体变性。在此，我们表明，在早期症状性HD小鼠模型中，BDNF向纹状体的传递及其酪氨酸相关激酶B（TrkB）受体的激活是正常的。然而，在负责运动抑制的纹状体神经元中，TrkB受体未能正确参与控制皮质纹状体突触增强诱导的突触后信号机制。通过抑制p75神经营养素受体（p75NTR）信号或其下游靶点磷酸酶和张力素同系物缺失的染色体-10（PTEN）来挽救可塑性。因此，HD早期的皮质纹状体突触功能障碍可归因于BDNF反应的可纠正缺陷，而非其传递。

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图1
在BACHD突变小鼠中BDNF mRNA和蛋白水平没有改变。（A）大脑皮层产生和表达BDNF的示意图，BDNF被传递到纹状体（顶部）。跨越鼠标使用的6个引物集的地图*BDNF公司*基因（登录号NM_001048141.1；底部）。1=Bdnf_Yang_IV；2=Bdnf_Zuccato；；3=Bdnf_Yang_CDS；4=Bdnf_H03；5=Bdnf_A03；6=Bdnf_Conforti公司。（B）方框图显示5-6个月龄BACHD小鼠（WT:N=6；突变：N=5）的相对皮层BDNF mRNA表达，如qPCR所测（右）。（C） Western blot显示6-8个月龄WT和BACHD小鼠（WT:N=3；HD:N=3）的皮层和背侧纹状体中的相对BDNF蛋白水平（归一化为微管蛋白）。（D）箱线图显示5-6月龄杂合Q175敲除小鼠的相对皮层BDNF mRNA表达（WT:N=5-6；Q175:N=5-16）*p<0.05，Mann-Whitney非参数检验。

图2
在BACHD纹状体中，TrkBRs下游的信号传导减弱。（A）在3 mM（左）或17 mM（右）KCl中孵育后，背纹状体磷酸化TrkBR（pTrkB）蛋白（归一化为肌动蛋白）的相对表达。17 mM KCl提高了WT背侧纹状体TrkBRs的磷酸化水平（3 mM:N=5；17 mM:N=5）。（B）在17mM KCl中孵育类似地提高了WT和BACHD背侧纹状体中的pTrkBR蛋白表达（标准化为肌动蛋白）（WT:N=4；HD:N=4）。数据归一化为WT中值。（C） 17 mM KCl孵育导致BACHD小鼠背侧纹状体Akt磷酸化显著降低（WT:N=5；HD:N=6）。磷酸化Akt（pAkt）表示为pAkt/总Akt的比率。所有数据均来自6-9个月大的小鼠。具有代表性的Western blot通道如下所示。*p<0.05，Mann-Whitney非参数检验。

图3
诱导iSPN树突棘的突触增强。（A） 1个月龄D的iSPN的最大强度投影（MIP）₂BAC小鼠。（B）体细胞uEPSC在诱导方案之前（前）和之后（后）15分钟在（A）中的两个标记脊髓处触发。（C）四个相邻iSPN棘的长时间异质增强。（D）诱导方案仅在包括4个去极化步骤至+20 mV时，才增强了约三分之一的iSPN树突状棘（去极化：N=52个棘，7个细胞，5只动物；无去极化：N=30个棘，5个细胞，3只动物）。（E）幼年期（1个月，N=13，5只动物）和老年期（6-8个月）iSPN（N=13,2只动物）以及dSPN（N=7,1只动物）的脊髓也有类似的增强。（F）方框图显示了每个iSPN的棘从（D）增强（有（去极化）和无（无去极化）4个去极化步骤到+20 mV的百分比。在没有去极化步骤的情况下，未观察到增强。AP5（50µM；忽略NMDA和甘氨酸；N=19个棘，3个细胞，2只动物）、TrkB抑制剂K252a（150 nM；N=31个棘，4个细胞，两只动物）、BDNF清除剂TrkB-Fc（4µg/ml；忽略BDNF；N=23个棘，三个细胞，两只动物）和PI3K抑制剂LY294002，MEK/ERK抑制剂U0126（30µM，N=34个棘，5个细胞，3只动物）或A2a受体拮抗剂SCH58261（200 nM，省略CGS21680；N=47个棘，6个细胞，三只动物）。（G）显微照片显示1-2个月龄D大鼠的AAV-ChR2皮质（左）和丘脑（右）注射部位₂BAC小鼠。在接受皮层（N=48个棘，5个细胞，3只动物）和丘脑（N=32个棘，9个细胞，三只动物）输入的iSPN树突状棘中，视觉诱发的EPSC更容易增强。（H）在Thy1启动子的控制下，在表达ChR2的小鼠的混合SPN群中，光学诱发的EPSCs增强（Ind:N=42个棘，7个细胞；No Ind:N=27个棘，4只动物，5个细胞；A2a腺苷（200µM CGS21680）和D₁多巴胺（浴缸中含有5µM 6-氯-PB氢溴酸）受体激动剂）。*p<0.05，Fisher精确检验（与depol相比）。#p<0.05费希尔精确检验（与无沉积物相比）。

图4
在两种HD小鼠模型的SPN中，LTP丢失。（A）来自7个月大的WT和BACHD小鼠的iSPN的MIP。（B–D）方框图，显示dSPN（B；WT:N=40个棘，5个细胞，3只动物；HD:N=38个棘，5个细胞，3只动物）和iSPN（C；WT:N=40个棘，5个细胞，2只动物；HD:N=38个棘，5个细胞，3只动物）中每个SPN对诱导方案的反应增强的棘百分比来自6-8个月大的BACHD小鼠和来自6-8月大杂合子Q175小鼠的iSPN（D；WT:N=28个脊椎，5个细胞，4只动物；HD:N=37个脊椎、5个细胞、4只动物）。uEPSC增强作用在两个突变系中均显著减弱。*p<0.05，Fisher精确检验。（E） 6-8个月大的WT和BACHD iSPN的LTP电诱导（WT:N=6个细胞，3只动物；HD:N=5个细胞，三只动物）。右侧显示了诱导后（诱导后25-30分钟）EPSC基线的百分比。（F）在6个月大的WT和BACHD iSPN中，微型EPSC对锶介导的皮层异步谷氨酸释放作出反应。刺激伪影被截断以进行呈现。（G）（左）一只6个月大的WT和BACHD小鼠远端iSPN树突的高倍MIP。（右上）箱线图显示，BACHD iSPN（WT:N=8，4只动物；HD:N=11，3只动物）中锶介导的皮质微型EPSCs的振幅显著降低，但dSPN（W:N=13，3只小鼠；HD:N=13，2只动物）没有显著降低。（右下）箱线图显示，6–8个月大的BACHD iSPNs的树突棘密度降低，但dSPNs没有降低（WT iSPNs:N=6，2只动物；BACHD i SPN:N=7，3只动物；dSPN WT:N=6（2只动物）。*p<0.05，Mann-Whitney非参数检验。

图5
在BACHD iSPN中，LTP通过抑制p75被挽救_NTR公司通过PTEN或刺激FGF受体发出信号。（A） p75后，在对照条件下（无药物，N=46个棘，6个细胞，2只动物；病毒注射对照shRNA，N=25个棘，4个细胞，1只动物），5-8个月大的BACHD iSPN每细胞增强棘的百分比（根据诱导方案）_NTR公司p75的病毒感染击倒_NTR公司shRNA构建物（N=32个棘，5个细胞，2只动物），p75存在_NTR公司抑制剂肽pep5（1µM，N=7个棘，5个细胞，4只动物）、ROCK抑制剂Y-27632（10µM、N=28个棘，4个细胞，2只动物），PTEN抑制剂bpV（pic）（5µM；N=48个棘，6个细胞，四只动物）或PTEN shRNA构建物病毒感染导致的PTEN击倒（N=29个棘，四个细胞，两只动物）。（B） 5-6月龄BACHD小鼠iSPN中PTEN mRNA表达的相对变化（WT:N=6，HD:N=5）。（C） 5-6个月大BACHD iSPN的LTP电诱导（N=5个细胞，3只动物）。插图中显示了诱导后（25-30分钟）EPSC基线的百分比；图2e中无bpV（pic）的BACHD iSPN数据用于比较。（D）在存在aFGF（20 ng/ml，N=38个棘，4个细胞，3只动物）或aFGF加上FGFR拮抗剂PLX052（10µM；N=32个棘，四个细胞，2只动物）的情况下，6–8个月龄BACHD iSPN每细胞增强棘的百分比，不包括BDNF。（E） 5-6月龄BACHD小鼠iSPN中FGFR1表达的相对变化（WT:N=7；HD:N=6）。**p<0.05，Mann-Whitney非参数检验；*p<0.05，Fisher精确检验。（F） iSPN脊柱中LTP诱导的建议模型。

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中的注释

这不一定都是关于亨廷顿氏病的分娩。
帕森斯议员，雷蒙德洛杉矶。 Parsons MP等人。神经元。2014年7月2日；83（1）：6-8。doi:10.1016/j.neuron.2014.06.009。神经元。2014 PMID：24991950

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这不一定都是关于亨廷顿氏病的分娩。
帕森斯议员，雷蒙德洛杉矶。 Parsons MP等人。神经元。2014年7月2日；83（1）：6-8。doi:10.1016/j.neuron.2014.06.009。神经元。2014 PMID：24991950

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