A phase I/II trial of hydroxychloroquine in conjunction with radiation therapy and concurrent and adjuvant temozolomide in patients with newly diagnosed glioblastoma multiforme

doi:10.4161/auto.28984

临床试验

.2014年8月；10(8):1359-68.

doi:10.4161/auto.28984。 Epub 2014年5月20日。

羟基氯喹联合放射治疗和替莫唑胺联合辅助治疗新诊断多形性胶质母细胞瘤的Ⅰ/Ⅱ期试验

附属机构

¹成人脑肿瘤联合会；神经内科；宾夕法尼亚大学；美国宾夕法尼亚州费城。
²成人脑肿瘤联合会；西德尼·金梅尔综合癌症中心；约翰·霍普金斯大学；美国马里兰州巴尔的摩。
^三成人脑肿瘤联合会；马萨诸塞州总医院；哈佛医学院；美国马萨诸塞州波士顿。
⁴成人脑肿瘤联合会；H Lee Moffitt癌症中心神经外科；美国佛罗里达州坦帕。
⁵成人脑肿瘤联合会；Henry Ford医院Hermelin脑肿瘤中心/神经病学；美国密歇根州底特律。
⁶血液肿瘤科；医学部；佩雷尔曼医学院；美国宾夕法尼亚州费城。
⁷临床流行病学和生物统计中心；宾夕法尼亚大学；美国宾夕法尼亚州费城。
⁸数学、物理和统计系；科学大学。
⁹血液肿瘤科；医学部；佩雷尔曼医学院；美国宾夕法尼亚州费城；宾夕法尼亚大学艾布拉姆森癌症中心；美国宾夕法尼亚州费城。
¹⁰血液肿瘤科；医学部；佩雷尔曼医学院；美国宾夕法尼亚州费城；费城药学院；科学大学；美国宾夕法尼亚州费城。

PMID： 24991840
预防性维修识别码：项目经理4203513
内政部： 10.4161/自动28984

临床试验

羟基氯喹联合放射治疗和替莫唑胺联合辅助治疗新诊断多形性胶质母细胞瘤的Ⅰ/Ⅱ期试验

米尔纳·R·罗森菲尔德等。自噬. 2014年8月.

.2014年8月；10(8):1359-68.

doi:10.441/auto.2984。 Epub 2014年5月20日。

附属机构

¹成人脑肿瘤联合会；神经内科；宾夕法尼亚大学；美国宾夕法尼亚州费城。
²成人脑肿瘤联合会；西德尼·金梅尔综合癌症中心；约翰·霍普金斯大学；美国马里兰州巴尔的摩。
^三成人脑肿瘤联合会；马萨诸塞州总医院；哈佛医学院；美国马萨诸塞州波士顿。
⁴成人脑肿瘤联合会；H Lee Moffitt癌症中心神经外科；美国佛罗里达州坦帕。
⁵成人脑肿瘤联合会；Henry Ford医院Hermelin脑肿瘤中心/神经病学；美国密歇根州底特律。
⁶血液肿瘤科；医学部；佩雷尔曼医学院；美国宾夕法尼亚州费城。
⁷临床流行病学和生物统计中心；宾夕法尼亚大学；美国宾夕法尼亚州费城。
⁸数学、物理和统计系；科学大学。
⁹血液肿瘤科；医学部；佩雷尔曼医学院；美国宾夕法尼亚州费城；宾夕法尼亚大学艾布拉姆森癌症中心；美国宾夕法尼亚州费城。
¹⁰血液肿瘤科；医学部；佩雷尔曼医学院；美国宾夕法尼亚州费城；费城药学院；科学大学；美国宾夕法尼亚州费城。

PMID： 24991840
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内政部： 10.4161/自动28984

摘要

临床前研究表明，羟基氯喹（HCQ）抑制自噬可以增强DNA损伤治疗的疗效。本试验的主要目的是确定HCQ联合放疗（RT）和替莫唑胺（TMZ）治疗新诊断的胶质母细胞瘤（GB）的最大耐受剂量（MTD）和疗效。对初次手术后的GB患者进行3+3 I期试验设计，然后进行非对照II期研究。患者接受HCQ（每天口服200至800 mg），同时接受RT和同时辅助TMZ。用定量电子显微镜和免疫印迹法评估外周血单个核细胞（PBMC）自噬空泡（AVs）的变化。群体药代动力学（PK）建模支持PK-药代动力学相关性。16名I期受试者可进行剂量限制性毒性评估。800 mg HCQ/d时，3/3的受试者出现3级和4级中性粒细胞减少症和血小板减少症，1例出现败血症。HCQ 600 mg/d被发现是该组合中的MTD。II期队列（n=76）的中位生存期为15.6个月，12、18和24个月的生存率分别为70%、36%和25%。PK分析显示HCQ的剂量比例暴露。PBMC中观察到与治疗相关的AV和LC3-II显著增加，并与HCQ暴露水平升高相关。这些数据表明，HCQ可以实现自噬抑制，但剂量限制毒性阻止了HCQ剂量的增加。HCQ为600 mg/d时，接受该方案治疗的患者并没有持续实现自噬抑制，总体生存率也没有明显改善。因此，对于自噬抑制在胶质瘤患者辅助治疗中的作用，有待开发低毒化合物，以实现比HCQ更稳定的自噬抑制剂。

关键词：自噬；胶质母细胞瘤；羟基氯喹。

PubMed免责声明

数字

**图1。**替莫唑胺（TMZ）、放疗（RT）和羟基氯喹（HCQ）治疗患者自噬抑制的药效学证据。(A类)平均值±SD自噬泡（AVs）/细胞的混合效应模型。虚线：回归线。(B类)接受化学辐射和HCQ 800 mg/d治疗3周的患者的典型电子显微照片。箭头，AV；比例尺：2µm。(C)同一患者PBMC裂解液中LC3的免疫印迹(B类). P、预处理；W3，治疗3周。

**图2。**人群药物动力学-药物动力学分析。(A类)个人预测HCQ全血浓度与使用2室人群药代动力学模型观察到的浓度。(B类)按剂量队列观察全血中HCQ浓度。(C)CART分析。(D类)估计HCQ C患者的平均AV变化_最大值高于或低于1785ng/mL。

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1. Stupp R、Mason WP、van den Bent MJ、Weller M、Fisher B、Taphoorn MJ、Belanger K、Brandes AA、Marosi C、Bogdahn U等。欧洲肿瘤研究与治疗组织和放射治疗小组。加拿大国家癌症研究所临床试验组放射治疗联合替莫唑胺和佐剂治疗胶质母细胞瘤。《新英格兰医学杂志》，2005年；352:987–96. doi:10.1056/NEJMoa043330。-内政部-公共医学
1. Amaravadi RK、Lippincott-Schwartz J、Yin XM、Weiss WA、Takebe N、Timmer W、DiPaola RS、Lotze MT、White E.癌症治疗中自噬靶向性原则和当前策略。2011年临床癌症研究；17:654–66. doi:10.1158/1078-0432.CCR10-2634。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学
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[1] Stupp R、Mason WP、van den Bent MJ、Weller M、Fisher B、Taphoorn MJ、Belanger K、Brandes AA、Marosi C、Bogdahn U等。欧洲肿瘤研究与治疗组织和放射治疗小组。加拿大国家癌症研究所临床试验组放射治疗联合替莫唑胺和佐剂治疗胶质母细胞瘤。《新英格兰医学杂志》，2005年；352:987–96. doi:10.1056/NEJMoa043330。-内政部-公共医学

[2] Stupp R、Mason WP、van den Bent MJ、Weller M、Fisher B、Taphoorn MJ、Belanger K、Brandes AA、Marosi C、Bogdahn U等。欧洲肿瘤研究与治疗组织和放射治疗小组。加拿大国家癌症研究所临床试验组放射治疗联合替莫唑胺和佐剂治疗胶质母细胞瘤。《新英格兰医学杂志》，2005年；352:987–96. doi:10.1056/NEJMoa043330。-内政部-公共医学

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[9] Zhao H，Cai Y，Santi S，Lafrenie R，Lee H.氯喹介导的放射增敏是由于溶酶体膜的失稳和随后的坏死诱导细胞死亡所致。辐射研究2005；164:250–7. doi:10.1667/RR3436.1。-内政部-公共医学

[10] Zhao H，Cai Y，Santi S，Lafrenie R，Lee H.氯喹介导的放射增敏是由于溶酶体膜的失稳和随后的坏死诱导细胞死亡所致。辐射研究2005；164:250–7. doi:10.1667/RR3436.1。-内政部-公共医学

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