Combined MTOR and autophagy inhibition: phase I trial of hydroxychloroquine and temsirolimus in patients with advanced solid tumors and melanoma

doi:10.4161/auto.29119

临床试验

.2014年8月；10(8):1391-402.

doi:10.4161/auto.29119。 Epub 2014年5月20日。

MTOR和自噬联合抑制：羟基氯喹和替米罗莫司治疗晚期实体瘤和黑色素瘤患者的I期试验

附属机构

¹医学部和艾布拉姆森癌症中心；佩雷尔曼医学院；宾夕法尼亚大学；美国宾夕法尼亚州费城。
²佩雷尔曼医学院放射科；宾夕法尼亚大学；美国宾夕法尼亚州费城。
^三生物统计和流行病学中心；宾夕法尼亚大学；美国宾夕法尼亚州费城。
⁴药学实践与药事管理系；费城药学院；科学大学；美国宾夕法尼亚州费城。
⁵数学、物理和统计系；科学大学；美国宾夕法尼亚州费城。
⁶医学部和艾布拉姆森癌症中心；佩雷尔曼医学院；宾夕法尼亚大学；美国宾夕法尼亚州费城；药学实践与药事管理系；费城药学院；科学大学；美国宾夕法尼亚州费城。

PMID： 24991838
预防性维修识别码：下午4203516
内政部： 10.4161/自动29119

临床试验

MTOR和自噬联合抑制：羟基氯喹和替米罗莫司治疗晚期实体瘤和黑色素瘤患者的I期试验

Reshma Rangwala公司等。自噬. 2014年8月.

.2014年8月；10(8):1391-402.

doi:10.4161/auto.29119。 Epub 2014年5月20日。

附属机构

¹医学部和艾布拉姆森癌症中心；佩雷尔曼医学院；宾夕法尼亚大学；美国宾夕法尼亚州费城。
²佩雷尔曼医学院放射科；宾夕法尼亚大学；美国宾夕法尼亚州费城。
^三生物统计和流行病学中心；宾夕法尼亚大学；美国宾夕法尼亚州费城。
⁴药学实践与药事管理系；费城药学院；科学大学；美国宾夕法尼亚州费城。
⁵数学、物理和统计系；科学大学；美国宾夕法尼亚州费城。
⁶医学部和艾布拉姆森癌症中心；佩雷尔曼医学院；宾夕法尼亚大学；美国宾夕法尼亚州费城；药学实践与药事管理系；费城药学院；科学大学；美国宾夕法尼亚州费城。

PMID： 24991838
预防性维修识别码：下午4203516
内政部： 10.4161/自动29119

摘要

MTOR抑制剂替米罗莫司（TEM）和自噬抑制剂羟氯喹（HCQ）的联合使用会增加临床前模型中的细胞死亡。这项1期剂量递增研究评估了HCQ与TEM联合治疗癌症患者的最大耐受剂量（MTD）、安全性、初步活性、药代动力学和药效学。在剂量递增部分，27名晚期实体恶性肿瘤患者被纳入研究，随后在12名转移性黑色素瘤患者中以最高剂量水平进行队列扩展。HCQ和TEM的组合耐受性良好，3级或4级毒性仅限于厌食症（7%）、疲劳症（7%）和恶心症（7%）。HCQ未达到MTD，建议II期剂量为HCQ 600 mg，每日两次，结合TEM每周25 mg。其他常见的1级或2级毒性包括疲劳、厌食、恶心、口腔炎、皮疹和体重减轻。未观察到任何反应；然而，14/21（67%）的剂量递增患者和14/19（74%）的黑色素瘤患者病情稳定。HCQ 1200mg/d联合TEM治疗的13例黑色素瘤患者中位无进展生存期为3.5个月。新型18-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（FDG-PET）测量预测了临床结果，并提供了进一步的证据，证明在TEM中添加HCQ会对经历临床获益的患者的肿瘤产生代谢应激。仅在每日服用1200 mg HCQ的患者中，连续PBMC和肿瘤活检中有明显的自噬抑制的药效学证据。本研究表明，TEM和HCQ是安全和可耐受的，可以调节患者的自噬，并具有显著的抗肿瘤活性。在癌症患者中结合MTOR和自噬抑制剂的进一步研究是必要的。

关键词：MTOR；自噬；临床试验；羟基氯喹；黑色素瘤。

PubMed免责声明

数字

**图1。**替米罗莫司和羟基氯喹的抗肿瘤活性。(A类)一名接受替米罗莫司和HCQ治疗的快速进展性黑色素瘤患者的胸部和腹部连续对比CT扫描。橙色轮廓：肿瘤。(B类)对一名基线时有大量肿瘤负担的黑色素瘤患者进行了系列[18]-荧光素氧葡萄糖正电子发射断层扫描（FDG-PET）扫描，该患者通过服用替米罗莫司和羟基氯喹获得稳定的疾病，能够维持其表现状态。黑色信号表示FDG-avid肿瘤。

**图2。**替米罗莫司和羟基氯喹对外周血单个核细胞（PBMC）自噬空泡积聚的药效学影响。(A类)平均值±SD自噬泡（AVs）/细胞的混合效应模型**P（P）*<0.05。(B类)TEM和TEM+HCQ 600 mg/po bid治疗患者的典型电子显微照片。箭头，AVs；比例尺：2µm。

**图3。**黑色素瘤患者连续肿瘤活检中的治疗相关自噬空泡积聚。来自2名不同患者的黑色素瘤细胞的典型电子显微照片(**A和B**)在指定的时间点。蓝色点线：1个肿瘤细胞的细胞质膜边界。红色箭头，自噬空泡。黄色箭头，线粒体。

**图4。**替米罗莫司和HCQ治疗患者FDG-PET摄取量的变化。(A类)转移性黑色素瘤患者的连续FDG-PET图像。箭头：中央坏死。(**B–D类**)无临床益处（RECIST测量值>0）或无临床益处的患者的FDG-PET参数比较（RECISS测量值≤0）。(B类)SUV（运动型多功能车）_最大值标准化为基线。(C)肿瘤体积归一化为基线。(D类)部分容积校正代谢容积积（cMVP）**P（P）*<0.05。

**图5。**盐酸替米罗莫司和盐酸氯喹治疗患者的HCQ药代动力学分析。(A类)根据人群PK模型观察到的HCQ浓度与单独预测的HCQ含量。(B类)估计峰值浓度（C_最大值). (C)预计槽浓度（C_最小值). (D类)估计平均浓度（C_平均值).

请参阅PMC中的此图像和版权信息

类似文章

羟基氯喹与剂量密集型替莫唑胺用于晚期实体瘤和黑色素瘤患者的I期试验。
Rangwala R、Leone R、Chang YC、Fecher LA、Schuchter LM、Kramer A、Tan KS、Heitjan DF、Rodgers G、Gallagher M、Piao S、Troxel AB、Evans TL、DeMichele AM、Nathanson KL、O’Dwyer PJ、Kaiser J、Pontiggia L、Davis LE、Amaravadi RK。 Rangwala R等人。自噬。2014年8月；10(8):1369-79. doi:10.4161/auto.29118。Epub 2014年5月20日。自噬。2014 PMID：24991839 免费PMC文章。临床试验。
自噬和HDAC联合抑制：羟基氯喹与HDAC抑制剂伏立诺达联合治疗晚期实体瘤患者的一期安全性、耐受性、药代动力学和药效学分析。
Mahalingam D、Mita M、Sarantopoulos J、Wood L、Amaravadi RK、Davis LE、Mita AC、Curiel TJ、Espitia CM、Nawrocki ST、Giles FJ、Carew JS。 Mahalingam D等人。自噬。2014年8月；10(8):1403-14. doi:10.4161/auto.29231。Epub 2014年5月20日。自噬。2014 PMID：24991835 免费PMC文章。临床试验。
MK-2206和羟基氯喹在晚期实体瘤患者中的I期试验。
Mehnert JM、Kaveney AD、Malhotra J、Spencer K、Portal D、Goodin S、Tan AR、Aisner J、Moss RA、Lin H、Bertino JR、Gibbon D、Doyle LA、White EP、Stein MN。 Mehnert JM等人。癌症化疗药理学。2019年10月；84(4):899-907. doi:10.1007/s00280-019-03919-x.Epub 2019年8月28日。癌症化疗药理学。2019 PMID：31463691 临床试验。
癌症治疗中mTOR抑制剂依维莫司和替米罗莫司的可归因感染风险。
加利福尼亚州加西亚，Wu S。 Garcia CA等人。癌症投资。2016年11月25日；34(10):521-530. doi:10.1080/07357907.2016.1242009。Epub 2016年10月28日。癌症投资。2016 PMID：27791402 审查。
羟氯喹：癌症缓解的关键治疗进展和新兴纳米技术前景。
Low LE、Kong CK、Yap WH、Siva SP、Gan SH、Siew WS、Ming LC、Lai-Foenander AS、Chang SK、Lee WL、Wu Y、Khaw KY、Ong YS、Tey BT、Singh SK、Dua K、Chellappan DK、Goh BH。 Low LE等人。化学-生物相互作用。2023年12月1日；386:110750. doi:10.1016/j.cbi.2023.110750。Epub 2023年10月13日。化学-生物相互作用。2023 PMID：37839513 审查。

查看所有类似文章

引用人

癌症中的选择性自噬：机制、治疗意义和未来展望。
Liu J，Wu Y，Meng S，Xu P，Li S，Li Y，Hu X，欧阳L，王G。刘杰等。摩尔癌症。2024年1月24日；23(1):22. doi:10.1186/s12943-024-01934-y。摩尔癌症。2024 PMID：38262996 免费PMC文章。审查。
实验性癌症治疗中的氯喹和化疗化合物。
阿加拉科娃NI。阿加拉科娃NI。国际分子科学杂志。2024年1月12日；25(2):945. doi:10.3390/ijms25020945。国际分子科学杂志。2024 PMID：38256019 免费PMC文章。审查。
口服一氧化碳增强前列腺癌、胰腺癌和肺癌的自噬调节。
Bi J、Witt E、McGovern MK、Cafi AB、Rosenstock LL、Pearson AB、Brown TJ、Karasic TB、Absler LC、Machkanti S、Boyce H、Gallo D、Becker SL、Ishida K、Jenkins J、Hayward A、Scheiflinger A、Bodeker KL、Kumar R、Shaw SK、Jabbour SK、Lira VA、Henry MD、Tift MS、Otterbein LE、Traverso G、Byrne JD。 Bi J等人。高级科学（Weinh）。2024年3月；11（9）：e2308346。doi:10.1002/advs.202308346。Epub 2023年12月12日。高级科学（Weinh）。2024 PMID：38084435 免费PMC文章。
MIOX抑制自噬，以调节ROS驱动的STAT3/c-Myc介导的透明细胞肾癌上皮-间质转化抑制。
孟L，高J，莫W，王B，沈H，曹W，丁M，刁W，陈W，张Q，舒J，戴H，郭H。孟L等。氧化还原生物。2023年12月；68:102956. doi:10.1016/j.redox.2023.102956。Epub 2023年11月7日。氧化还原生物。2023 PMID：37977044 免费PMC文章。
横纹肌肉瘤：当前治疗、挑战和未来治疗策略。
Zarrabi A、Perrin D、Kavoosi M、Sommer M、Sezen S、Mehrbod P、Bhushan B、Machaj F、Rosik J、Kawalec P、Afifi S、Bolandi SM、Koleini P、Taheri M、Madrakian T、Łos MJ、Lindsey B、Cakir N、Zarepour A、Hushmandi K、Fallah A、Koc B、Khosravi A、Ahmadi M、Logue S、Orive G、Pecic S、Gordon JW、Ghavami S。 Zarrabi A等人。癌症（巴塞尔）。2023年11月2日；15(21):5269. doi:10.3390/cancers15215269。癌症（巴塞尔）。2023 PMID：37958442 免费PMC文章。审查。

查看所有“被引用”文章

工具书类

1. Rubinsztein DC、Codogno P、Levine B.自噬调节作为多种疾病的潜在治疗靶点。Nat Rev药物发现。2012;11:709–30. doi:10.1038/nrd3802。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学
1. 怀特E.解开癌症中自噬的上下文依赖性作用。Nat Rev癌症。2012;12:401–10. doi:10.1038/nrc3262。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学
1. Amaravadi RK、Lippincott-Schwartz J、Yin XM、Weiss WA、Takebe N、Timmer W、DiPaola RS、Lotze MT、White E.癌症治疗中自噬靶向性原则和当前策略。2011年临床癌症研究；17:654–66. doi:10.1158/1078-0432.CCR10-2634。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学
1. Jung CH、Jun CB、Ro SH、Kim YM、Otto NM、Cao J、Kundu M、Kim DH。ULK-Atg13-FIP200复合物介导mTOR信号传导至自噬机制。分子生物学细胞。2009;20:1992–2003. doi:10.1091/mbc。E08-12-1249。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学
1. Laplante M，Sabatini DM。生长控制和疾病中的mTOR信号。单元格。2012;149:274–93. doi:10.1016/j.cell.2012.03.017。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

出版物类型

行动
行动
行动

MeSH术语

行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动

赠款和资金

LinkOut-更多资源

[1] Rubinsztein DC、Codogno P、Levine B.自噬调节作为多种疾病的潜在治疗靶点。Nat Rev药物发现。2012;11:709–30. doi:10.1038/nrd3802。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[2] Rubinsztein DC、Codogno P、Levine B.自噬调节作为多种疾病的潜在治疗靶点。Nat Rev药物发现。2012;11:709–30. doi:10.1038/nrd3802。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[3] 怀特E.解开癌症中自噬的上下文依赖性作用。Nat Rev癌症。2012;12:401–10. doi:10.1038/nrc3262。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[4] 怀特E.解开癌症中自噬的上下文依赖性作用。Nat Rev癌症。2012;12:401–10. doi:10.1038/nrc3262。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[5] Amaravadi RK、Lippincott-Schwartz J、Yin XM、Weiss WA、Takebe N、Timmer W、DiPaola RS、Lotze MT、White E.癌症治疗中自噬靶向性原则和当前策略。2011年临床癌症研究；17:654–66. doi:10.1158/1078-0432.CCR10-2634。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[6] Amaravadi RK、Lippincott-Schwartz J、Yin XM、Weiss WA、Takebe N、Timmer W、DiPaola RS、Lotze MT、White E.癌症治疗中自噬靶向性原则和当前策略。2011年临床癌症研究；17:654–66. doi:10.1158/1078-0432.CCR10-2634。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[7] Jung CH、Jun CB、Ro SH、Kim YM、Otto NM、Cao J、Kundu M、Kim DH。ULK-Atg13-FIP200复合物介导mTOR信号传导至自噬机制。分子生物学细胞。2009;20:1992–2003. doi:10.1091/mbc。E08-12-1249。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[8] Jung CH、Jun CB、Ro SH、Kim YM、Otto NM、Cao J、Kundu M、Kim DH。ULK-Atg13-FIP200复合物介导mTOR信号传导至自噬机制。分子生物学细胞。2009;20:1992–2003. doi:10.1091/mbc。E08-12-1249。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[9] Laplante M，Sabatini DM。生长控制和疾病中的mTOR信号。单元格。2012;149:274–93. doi:10.1016/j.cell.2012.03.017。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[10] Laplante M，Sabatini DM。生长控制和疾病中的mTOR信号。单元格。2012;149:274–93. doi:10.1016/j.cell.2012.03.017。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

将引文保存到文件

电子邮件引文

添加到集合

添加到我的书目

您保存的搜索

为外部引文管理软件创建文件

你的RSS订阅源

MTOR和自噬联合抑制：羟基氯喹和替米罗莫司治疗晚期实体瘤和黑色素瘤患者的I期试验

附属机构

MTOR和自噬联合抑制：羟基氯喹和替米罗莫司治疗晚期实体瘤和黑色素瘤患者的I期试验

作者

附属机构

摘要

数字

类似文章

引用人

工具书类

出版物类型

MeSH术语

物质

赠款和资金

LinkOut-更多资源

全文源

其他文献来源

医疗

其他

摘要

数字

类似文章

引用人

工具书类

出版物类型

MeSH术语

物质

相关信息

赠款和资金

LinkOut-更多资源

全文源

其他文献来源

医疗

其他