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审查
.2014年7月；29(4):265-77.
doi:10.1152/生理学.00058.2013。

质膜上的蛋白质稳态

Pirjo M Apaja公司 1, Gergely L Lukacs公司 2
附属公司
审查

质膜上的蛋白质稳态

Pirjo M Apaja公司等。 生理学（贝塞斯达）. 2014年7月.

摘要

质膜（PM）和内吞蛋白质量控制（QC）与内吞体分选机一起修复或靶向构象受损的膜蛋白，以进行溶酶体/液泡降解。在这里，我们概述了PM QC潜在机制的新兴方面，这些机制在维护健康和疾病中的细胞蛋白质稳态方面发挥着关键作用。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者未声明任何利益冲突，无论是财务还是其他方面。

数字

图1。
图1。
细胞蛋白质质量的景观控制多个细胞器具有折叠传感器机制来检测蛋白质构象；然而，尚不清楚这些系统如何区分末端错误折叠的分子和通路上折叠的中间产物。异常或部分翻译产物被核糖体E3连接酶Ltn1和/或Not4泛素化（98）。胞浆中的非天然蛋白质被Hsp/Hsc70/Hsp40识别，并被E3连接酶CHIP、Ubr1和2以及Hul5（最接近的哺乳动物同源物UBE3B和UBE3C）泛素化（24、38、92），并直接用于蛋白酶体降解。在酵母细胞核中，E3 San1（42）可以直接识别错误折叠的蛋白质；然而，它需要伴侣募集来将错误折叠的底物运输到细胞核中（53）。Ubr1–2在细胞质和细胞核中都起作用（53）。在内质网相关降解（ERAD）中，Hsp70/40/90的作用是保守的，但UDP-葡萄糖：糖蛋白-葡萄糖基转移酶（UGGT）也可以直接结合非天然蛋白质。Gp78[哺乳动物自分泌运动因子受体（AMFR）]在ERAD中发挥作用，与p97/VCP相关。E3 Hrd1和Hrd3（分别为哺乳动物滑膜蛋白和Sel1L）与错误折叠的跨膜和管腔ER蛋白（ERAD-M和ERAD-L通路）结合。CHIP和Doa10（哺乳动物MARCH VI）在酵母中泛素化膜蛋白（ERAD-C）和胞质多肽的细胞溶胶暴露域（15）。在酵母中，高尔基质控对液泡降解途径起着显著的作用。尽管两种错误折叠的羊痒朊病毒（Pr供应链)（45）和LDL受体使用此途径进行溶酶体降解或ERAD（错误折叠的LDL受体）（25）。在PM，Hsc70/Hsp90/CHIP复合物泛素化非天然MP，这是通过包含多个Ub受体的ESCRT多蛋白复合物靶向MVB/溶酶体的先决条件（2,95）。Hsp90/Cdc37可能在识别错误折叠的细胞外结构域中发挥作用（35）。Clusterin和其他可溶性伴侣通过受体介导的溶酶体蛋白水解内吞作用传递错误折叠的细胞外蛋白，从而介导其清除（143）。在有丝分裂和PINK1依赖性补充受损线粒体后，Parkin泛素化物破坏线粒体外膜蛋白，这是有丝分裂的先决条件（40）。泛素化蛋白聚集体的降解可通过依赖于与内体融合的自噬在多个细胞位置发生（130）。
图2。
图2。
细胞环境中的蛋白质折叠和错误折叠动力学多种外部和内部因素（例如分子和化学伴侣的丰度和活性、离子组成、代谢状态、热应激和氧化应激）可以通过改变PM蛋白质的折叠-折叠平衡来影响其构象动力学。能量上有利的构象由较低的折叠自由能（ΔG）表示0)天然多肽。蛋白毒性应激和致病突变可以在热力学和/或动力学上干扰折叠途径，ΔG的增加也表明了这一点0部分折叠和展开的构象。
图3。
图3。
质膜上的蛋白质质量控制由基因突变或各种应激引起的构象缺陷可能导致外周质控机识别PM蛋白质。适配器或分子伴侣识别非天然MP中暴露的脱基，这可能促使E3/E2 Ub-连接酶的招募。指出了高等真核生物外周QC机制的伴侣网络和CHIP E3 Ub-连接酶的一些组成部分。非天然PM蛋白泛素化增加可作为内化和溶酶体/真空靶向信号，促进受损分子的不可逆处置。非天然PM蛋白的自噬细胞和小窝蛋白依赖性降解途径的贡献需要进一步的实验评估。
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