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临床试验

.2014年6月24日；111(25):9241-6.

doi:10.1073/pnas.1322913111。 Epub 2014年6月9日。

p62通过稳定Twist1调节细胞增殖和迁移

雷强¹, 赵宝忠¹, 梅明¹, 王宁（Ning Wang）², 同川河², 黄承民（Seungmin Hwang）^三, 安德鲁·索伯恩⁴, 何玉英⁵

附属公司

附属公司

¹医学部，皮肤科。
²矫形外科和康复医学，以及。
^三伊利诺伊州芝加哥市芝加哥大学病理科，邮编：60637；和。
⁴科罗拉多大学丹佛分校药理学系和科罗拉多州奥罗拉健康科学中心，邮编80045。
⁵医学部皮肤科，yyhe@medicine.bsd.uchicago.edu。

PMID： 24927592
预防性维修识别码：项目经理4078859
内政部： 10.1073/pnas.1322913111

临床试验

p62通过稳定Twist1调节细胞增殖和迁移

雷强等。美国国家科学院程序. 2014.

.2014年6月24日；111(25):9241-6.

doi:10.1073/pnas.1322913111。 Epub 2014年6月9日。

作者

雷强¹, 赵宝忠¹, 梅明¹, 王宁（Ning Wang）², 同川河², 黄承民（Seungmin Hwang）^三, 安德鲁·索伯恩⁴, 何玉英⁵

附属公司

¹医学部，皮肤科。
²矫形外科和康复医学，以及。
^三伊利诺伊州芝加哥市芝加哥大学病理科，邮编：60637；和。
⁴科罗拉多大学丹佛分校药理学系和科罗拉多州奥罗拉市健康科学中心，邮编80045。
⁵医学部皮肤科，yyhe@medicine.bsd.uchicago.edu。

PMID： 24927592
预防性维修识别码：项目经理4078859
内政部： 10.1073/pnas.1322913111

缩回

Qiang等人的Retraction，p62通过稳定Twist1调节细胞增殖和迁移。
[未列出作者] [未列出作者] 美国国家科学院院刊2023年9月5日；120（36）：e2313213120。doi:10.1073/pnas.2313213120。Epub 2023年8月28日。美国国家科学院院刊，2023年。 PMID：37639612 免费PMC文章。没有可用的摘要。

摘要

选择性自噬底物p62是自噬与癌症之间的分子联系。抑制自噬导致p62积聚，从而促进肿瘤发生。在这里，我们证明自噬缺陷通过p62依赖性稳定致癌转录因子Twist1促进细胞增殖和迁移。p62与Twist1结合并抑制Twistl的降解。在小鼠中，p62上调以Twist1依赖性方式促进肿瘤细胞生长和转移。我们的研究结果表明，Twist1是p62调节细胞增殖和迁移的关键下游效应器，并表明靶向p62介导的Twistl稳定化是一种有希望的癌症预防和治疗策略。

关键词：SQSTM1；黑色素瘤；蛋白酶体；皮肤癌；无处不在。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数字

图1。 — 图1。
自噬缺陷降低E-cadherin的表达，促进细胞迁移、侵袭和增殖。(一个)WT和Atg3、Atg5、Atg9和Atg12 KO MEF细胞中E-cadherin、p62、LC3-I/II和GAPDH的免疫印迹分析。(B类)Transwell法检测WT和Atg3、Atg5、Atg9和Atg12 KO MEF细胞的侵袭能力。对Transwell过滤器底部的迁移细胞进行染色，并在显微镜下观察。(C类)WT和Atg3、Atg5、Atg9和Atg12 KO MEF细胞迁移能力的放射迁移分析。(D类)CellTiter 96 WT和Atg3、Atg5、Atg9和Atg12 KO MEF细胞的水性非放射性细胞增殖试验（MTS）。结果来自三个独立实验[平均值±SD（误差线），n个= 3; *P（P）< 0.05; **P（P）<0.01，与WT组相比]。(E类)正常皮肤中p62和E-cadherin蛋白水平（棕色）的典型组织学和免疫组织化学分析(n个=14），高分化鳞状细胞癌（SCC WD）(n个=25）和分化较差的SCC（SCC PD）(n个= 10). 黑色方块表示放大倍数较高的区域。（比例尺，200μm和50μm用于左侧和赖特）

图2。 — 图2。
自噬缺陷通过自噬体和蛋白酶体途径延迟Twist1降解。(一个)利用WT和Atg5 KO MEF细胞中完整（E-cad WT-Luc）或突变（E-cad E-box Mut-Luc）E-box位点对E-cadherin启动子进行荧光素酶报告分析。(B类)WT和Atg5 KO MEF细胞中N-cadherin、Snail、Slug、ZEB1和Twist1的免疫印迹分析。(C类和D类)p62共定位的免疫荧光分析(C类)或LC3(D类)用载体或雷帕霉素（500 nM）处理6小时（比例尺，10μm）后，WT和Atg5 KO MEF细胞中出现Twist1。蓝色为DAPI核反染。(E类和如果)CHX（100μg/mL，E类)或MG132（10μM，如果)对于所指示的时间。(G公司)WT和Atg7 cKO小鼠皮肤中p62、Twist1和GAPDH的免疫印迹分析。(H（H）)用Atg7重组的WT和Atg7 KO细胞中E-钙粘蛋白、p62、Twist1、LC3-I/II、Atg7和GAPDH的免疫印迹分析。这些结果来自三个独立的实验。

图3。 — 图3。
自噬缺陷通过p62积累稳定Twist1。(一个)用载体和靶向p62和Twist1的siRNA转染WT和Atg5 KO细胞，对E-cadherin、p62、Twistl 1和GAPDH进行免疫印迹分析。(B类)用载体和shRNA靶向p62和Twist1转染的WT和Atg5 KO细胞中E-钙粘蛋白、p62、Twist1和GAPDH的免疫印迹分析。(C类)转染载体和p62的WT和Atg5 KO细胞中p62、Twist1和GAPDH的免疫印迹分析。(D类)野生型、p62 KO细胞和用p62重组的p62 KO细胞中p62、Twist1和GAPDH的免疫印迹分析。(E类)用Myc-Twist1和HA-p62转染293T细胞48小时，然后用CHX（100μg/mL）处理指定时间，对HA、Myc和GAPDH进行免疫印迹分析。这些结果来自三个独立的实验。

图4。 — 图4。
p62通过其UBA域绑定到Twist1。(一个)免疫沉淀后使用WT和Atg5 KO MEF细胞中匹配的IgG和抗p62抗体对Twist1和p62进行免疫印迹分析。(B类)GST-p62与WT和Atg5 KO MEF细胞Twist1结合的GST下拉试验。(C类)免疫沉淀后使用对照种匹配的IgG和WT和Atg5 KO MEF细胞中的抗Twist1抗体对Twistl 1、p62和Rad23B进行免疫印迹分析。(D类)转染载体控制或Myc-Flag-Rad23B的WT和Atg5 KO MEF细胞中Twist1、Rad23B和GAPDH的免疫印迹分析。(E类)p62和Twist1删除构造的示意图。(如果)免疫沉淀后，使用WT和Atg5 KO MEF细胞中匹配的IgG和抗Myc（Myc-Twist1）抗体对总细胞裂解物（输入）或HA（HA-Ub和HA-p62）中的HA（HA-p62。免疫沉淀法检测转染Myc-Twist1和HA-p62组合、Myc-Twist1和HA-p62-ΔUBA组合以及HA-p62和Myc-Twist1-ΔWR组合48h的293T细胞中p62或p62-△UBA与Twist1-或Twist1-△WR的结合。结果来自三个独立的实验。分子量（千道尔顿）如图4所示一个——C类和如果.

图5。 — 图5。
Twist1赖氨酸175对Twist1泛素化、降解和与p62结合至关重要。(一个)转染载体（Con）、Myc-Twist1（K→R）突变结构的293T细胞中Myc和GAPDH的免疫印迹分析。(B类)对转染Myc-Twist1、Myc-Twist1-ΔWR或Myc-Twist1-K175R 48 h，然后用CHX（100μg/mL）处理指定时间的293T细胞中的Myc和GAPDH进行免疫印迹分析。(C类)在免疫沉淀（IP）后使用抗HA抗体和抗Myc抗体对泛素化Twist1（HA）和HA-p62进行免疫印迹分析，并在293T细胞中使用转染HA-Ub的Myc，以及Myc-Twist1-ΔWR或Myc-Twist1-K175R与HA-p62的组合。(D类)雷帕霉素（500 nM）处理6小时（比例尺，10μm）后，用Myc-Twist1、Myc-Twast1-ΔWR或Myc-Twest1-K175R转染的WT MEF细胞中p62和Myc共定位的免疫荧光分析。蓝色为DAPI核反染。(E类)对转染Myc-Twist1、Myc-Twist1和HA-p62的组合、Myc-Tist1-ΔWR、Myc-Wist1-K175R或Myc-Twest1-K175 R和HA-p61的组合的WT MEF细胞中E-cadherin、HA和Myc的免疫印迹分析。(如果)p62通过自噬和蛋白酶体调节Twist1的示意图。这些结果来自三个独立的实验。

图6。 — 图6。
p62通过Twist1促进小鼠肿瘤细胞生长和转移。(一个)对转染载体HA-p62、Twist1或p62和Twistl组合的A431 SCC细胞中的p62、Twist1和GAPDH进行免疫印迹分析。(B类)在转染载体p62、Twist1或p62和Twistl组合的A431细胞中，利用完整（E-cad WT-Luc）或突变（E-cad Mut-Luc）E-box位点对E-cadherin启动子进行荧光素酶报告分析。(C类)转染载体控制（Con）、Twist1、p62或p62和Twistl组合的A431细胞迁移能力的伤口愈合试验。(D类)MTS检测转染载体控制（Con）、p62、Twist1或p62和Twistl组合的A431细胞的增殖，并将其作为转染后天数的函数。(E类)平均体积（mm^三)皮下注射后不同周内A431-Con、A431-p62、A431-Twist1和A431-Tuist1-p62肿瘤的死亡率。(如果)注射后14周，已建立的A431-Twist1和A431-Twist1-p62肺转移瘤中每只小鼠的平均肺肿瘤结节数。(G公司)转染载体或HA-p62的A375黑色素瘤细胞中HA、Twist1和GAPDH的免疫印迹分析。(H（H）)平均体积（mm^三)皮下注射后不同周的A375-Con和A375-p62肿瘤。(我)用靶向Atg7（shAtg7）或p62（shp62）的载体或shRNA转染A375黑色素瘤细胞，对p62、Twist1、Atg7和GAPDH进行免疫印迹分析。(J型)平均体积（mm^三)皮下注射后不同周A375-Con、A375-shp62和A375-shAtg7肿瘤的死亡率。(K（K）)EGF（10 ng/mL）和TGF-β（10 ng/mL）（EGF/TGF-β）联合治疗0、6、24或48小时后，用载体（shCon）或shp62转染的HaCaT人上皮细胞中E-钙粘蛋白、N-钙粘素、Twist1、p62和GAPDH的免疫印迹分析(L（左）)转染shCon或shp62的HaCaT人上皮细胞经载体或EGF/TGF-β治疗48小时后Twist1的实时RT-PCR分析(M（M）)用载体或EGF/TGF-β处理48小时后，实时RT-PCR分析HaCaT人上皮细胞中的p62。结果来自三个独立实验[平均值±SD（误差线），n个= 3; *P（P）< 0.05; 与WT-Con电池相比(B类);^#P（P）< 0.05; 与WT E-cadherin启动子相比(B类); *P（P）< 0.05; 与Con、A431-p62和A431-Twist1组相比(E类); 和**P（P）< 0.01; 与A431-Twist1组相比(如果)].

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