Regulation of obesity and insulin resistance by nitric oxide

doi:10.1016/j.freeradbiomed.2014.05.016

审查

.2014年8月：73:383-99。

doi:10.1016/j.freeradbiomed.2014.05.016。 Epub 2014年5月28日。

一氧化氮对肥胖和胰岛素抵抗的调节

布莱恩·桑斯伯里¹, 布拉德福德·G·希尔²

附属公司

¹美国肯塔基州路易斯维尔市路易斯维尔大学医学院分子心脏病学研究所糖尿病和肥胖中心；美国肯塔基州路易斯维尔市路易斯维尔大学医学院生理和生物物理系，邮编40202。
²美国肯塔基州路易斯维尔市路易斯维尔大学医学院分子心脏病学研究所糖尿病和肥胖中心；美国肯塔基州路易斯维尔市路易斯维尔大学医学院生理与生物物理系，邮编40202；路易斯维尔大学医学院生物化学和分子生物学系，路易斯维尔，肯塔基州40202，美国。电子地址：bradford.hill@louisville.edu。

PMID： 24878261
预防性维修识别码： PMC4112002
内政部： 10.1016/j.freeradbiomed.2014年5月16日

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一氧化氮对肥胖和胰岛素抵抗的调节

布莱恩·桑斯伯里等。自由基生物医学. 2014年8月.

.2014年8月：73:383-99。

doi:10.1016/j.freeradbiomed.2014.05.016。 Epub 2014年5月28日。

作者

布莱恩·桑斯伯里¹, 布拉德福德·G·希尔²

附属公司

¹美国肯塔基州路易斯维尔市路易斯维尔大学医学院分子心脏病学研究所糖尿病和肥胖中心；美国肯塔基州路易斯维尔市路易斯维尔大学医学院生理和生物物理系，邮编40202。
²美国肯塔基州路易斯维尔市路易斯维尔大学医学院分子心脏病学研究所糖尿病和肥胖中心；美国肯塔基州路易斯维尔市路易斯维尔大学医学院生理与生物物理系，邮编40202；路易斯维尔大学医学院生物化学和分子生物学系，路易斯维尔，肯塔基州40202，美国。电子地址：bradford.hill@louisville.edu。

PMID： 24878261
预防性维修识别码： 2002年4月11日
内政部： 10.1016/j.freeradbiomed.2014年5月16日

摘要

肥胖是发展2型糖尿病和心血管疾病的一个风险因素，并已迅速成为一种全球性流行病，几乎没有切实和安全的治疗选择。虽然人们普遍认为肥胖的主要原因是能量不平衡，即消耗的热量大于利用的热量，但了解热量平衡是如何调节的已被证明是一个挑战。肥胖的许多“远端”原因，如结构环境、职业和社会影响，都极难改变或控制。因此，更接近肥胖起源的分子过程和途径，即那些直接调节能量代谢或热量摄入的过程和途径是更可行的治疗靶点。特别是，一氧化氮（NO）正在成为能量代谢和身体成分的一个中央调节器。在饮食诱导肥胖的动物模型中，以及在肥胖和胰岛素抵抗患者中，NO的生物利用度降低，增加NO的输出量对肥胖和胰岛素抗性有显著影响。这篇综述讨论了NO在调节肥胖和胰岛素敏感性中的作用，并将其作用模式与已知的代谢性疾病的原因和后果联系起来。

关键词：糖尿病；自由基；胰岛素抵抗；线粒体；一氧化氮；肥胖；电子NOS。

PubMed免责声明

数字

**图1。肥胖的远端和近端原因**
肥胖常见原因或导致肥胖的因素的图示：疾病远端的影响因素，如政策以及建筑和社会（文化）环境的结构性和化学“肥胖”，可能会导致肥胖的流行。肥胖研究、饮食指南、体育政策和人行道标准的资金支持是与以下方面相关的潜在影响的例子政策与实际疾病最为接近。这个*建成环境*，包括人们创造或改造的地方，即个人工作、交通系统和家庭以外的生活的地方，是肥胖的另一个原因。这个*社会或文化环境*包括那些影响行为活动、职业（可能涉及轮班工作）、社会和媒体规范的家庭或文化影响，所有这些都可能影响饮食习惯和体力活动。最后，控制饥饿、饱腹感、能量消耗和营养吸收的直接机制是近因肥胖。通常，与远端原因相比，这些近端原因是抗肥胖/糖尿病治疗的更明确目标，并且通常受一氧化氮的调节。

**图2。肥胖和糖尿病患者内皮源性NO减少的机制**
NOS3或NO变化示意图：(A类)NOS3表达降低通常发生在肥胖和糖尿病状态。减少表达的机制包括TNF-α介导的NOS3 mRNA失稳，这可能涉及eEF1A1。高水平NO可能通过cGMP介导或NF-κB-SNO反馈调节途径调节NOS3的丰度。一个小的27nt RNA也调节NOS3的表达，尽管尚不清楚这种机制是否在肥胖或糖尿病中被调用。(B类)肥胖和糖尿病患者NOS3活性降低主要归因于胰岛素抵抗，胰岛素抵抗可能由游离脂肪酸（FFA）诱导的TLR2、TLR4和NF-κB活化介导。此外，PKCβII的激活可能会减少Akt信号，后者通常会促进Ser1177上NOS3的磷酸化。该位点的磷酸化增加了酶的NO输出。高血糖也可能导致NOS3的O-GlcNA酰化增加，从而降低Ser1177磷酸化并抑制其活性。此外，导致肥胖的条件会促进作为NOS3负调节因子的Cav-1的上调，神经酰胺积累会破坏NOS3-Akt-HPS90复合物，降低酶的活性。(C类)在肥胖和糖尿病状态下，NOS3也可能解偶联或NO猝灭。底物和辅因子水平降低，如L-精氨酸或四氢生物蝶呤（BH₄)导致酶解偶联，这通常与NOS3单体而非二聚体的存在有关，并可产生超氧物而不是NO。肥胖情况下，NOS3的内源性抑制剂（如ADMA）也会增加，并可促进NOS解偶联。活性氧种类（如超氧物）的增加会淬灭NO并导致其氧化为高活性过氧亚硝酸盐，从而破坏生物分子并氧化BH₄至BH₂.

**图3。NO对肥胖和代谢系统影响的工作模型**
NOS3、NOS1和NOS2产生的NO和氮氧化物影响的主要器官和过程的图解：NOS3亚型显示出抗肥胖和胰岛素敏感性作用，这似乎是基于酶降低肝脏和骨骼肌中脂质合成和促进脂肪氧化的能力。此外，NOS3可能参与肝脏胰岛素增敏物质（HISS）的分泌，这可能支持骨骼肌等外周组织的胰岛素敏感性。NOS3对最大限度地向骨骼肌输送胰岛素和底物也很重要，这可能对调节胰岛素敏感性和葡萄糖耐受性至关重要。通过其在肝脏和胰腺中的作用，NOS3还可以分别抑制糖异生和预防高胰岛素血症。此外，NO增加线粒体的丰度，刺激脂肪组织中的底物氧化能力，有效促进白色脂肪细胞的“褐变”。相反，NOS的其他亚型似乎在新陈代谢中起着更有害的作用。NOS1产生的NO可促进吞噬过度，NOS2产生的氮氧化物可促进肝脏、骨骼肌和脂肪组织等关键外周组织的胰岛素抵抗和炎症。此外，NOS2可能通过增加肝脏的葡萄糖输出和损害胰腺的内分泌活动来影响葡萄糖稳态。

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[9] Calle EE、Thun MJ、Petrelli JM、Rodriguez C、Heath CW.、。，美国成年人前瞻性队列中的Jr体重指数和死亡率。《新英格兰医学杂志》，1999年；341:1097–1105.-公共医学

[10] Calle EE、Thun MJ、Petrelli JM、Rodriguez C、Heath CW.、。，美国成年人前瞻性队列中的Jr体重指数和死亡率。《新英格兰医学杂志》，1999年；341:1097–1105.-公共医学

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