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.2014年8月；1839(8):719-27.
doi:10.1016/j.bbagrm.2014.04.011。 Epub 2014年4月18日。

基于结构生物学的表观遗传标记组合读出和串扰研究

佳木渡 1, 丁肖·J·帕特尔 2
附属公司
审查

基于结构生物学的表观遗传标记组合读出和串扰研究

佳木渡等。 Biochim生物物理学报. 2014年8月.

摘要

表观遗传机制通过书写、阅读和擦除特定的表观遗传标记来控制基因调控。在应用多学科方法研究不同系统中的表观遗传调控的背景下，结构生物学技术在上游调控器和下游效应器之间关键相互作用的分子水平上提供了见解。早期专注于单域-单标记水平研究的结构努力已迅速扩展到多域-多标记水平的研究，从而为复杂的表观遗传调控网络内的联系提供了额外的见解。这篇综述的重点是关于表观遗传标记之间的组合读出和串扰的结构研究的最新结果。它首先概述了与单组蛋白和双组蛋白尾部相关的组蛋白标记的多重读出，以及它们之间的潜在串扰。接下来，本综述进一步扩展了组蛋白和DNA标记的表观遗传模块的同步读出，从而在核小体水平上建立组蛋白赖氨酸甲基化和DNA甲基化之间的联系。最后，该综述讨论了预先存在的表观遗传标记在指导某些表观遗传标志的书写/擦除方面的作用。本文是题为：组蛋白修饰功能的分子机制专题的一部分。

关键词：组合读出；DNA甲基化；表观遗传调控；组蛋白修饰。

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数字

图1
图1
从单个组蛋白尾部多价读出组蛋白标记的结构基础。（A） TAF晶体结构的带状表示二250双溴迷（PDB代码：1EQF），溴迷1为洋红色，溴迷2为绿色。对称相关蛋白的N末端插入溴代多巴胺1的乙酰赖氨酸（Kac）结合囊中。两个溴结构域的两个Kac结合口袋之间的距离为25Å。（B） DPF3b双PHD指与H3（1–20）K14ac肽（PDB代码：2KWJ）配合物的溶液NMR结构的带状表示，PHD1指为洋红色，PHD2指为绿色，结合肽为黄色。锌离子显示为银球。H3肽上识别的特定残基，包括K4和K14ac，在棒状图中突出显示。（C） TRIM24 PHD-Bromo盒的带重呈现模型同时识别未修饰的H3K4和H3K23ac，将TRIM24 PHD-Bromo-H3（1-10）络合物（PDB代码：3O37）和TRIM24 PHD-Bromo-H3（13-32）K23ac-络合物（PD代码：3O34）的晶体结构叠加。PHD指、溴代多巴胺和结合肽分别为洋红色、绿色和黄色。未修改的H3K4和H3K23ac在杆表示中突出显示。（D） TRIM33 PHD-Bromo盒与H3（1–28）K9me3/K14ac/K18ac/K23ac肽（PDB代码：3U5O和3U5P）复合物的晶体结构的带状表示，PHD指、溴代和结合肽分别为洋红色、绿色和黄色。未经修改的H3K4、H3K9me3和H3K18ac（已明确识别）在杆式表示中突出显示。
图2
图2
多组蛋白尾部多价读出的结构基础。（A） BPTF PHDBromo-H3（1–15）K4me3络合物（PDB代码：2F6J）和BPTF PHD-Bromo-H4（12–21）K16ac络合物（PD代码：3QZS）的晶体结构叠加后，BPTF PHD-Bromo盒模型的带重呈现同时识别H3K4me3.和H4K16ac。PHD指、溴代多巴胺、连接区和结合肽分别被染成洋红色、绿色、小麦色和黄色。H3K4me3和H4K16ac在杆表示中高亮显示。（B） ZMET2模型的带状表示通过ZMET2-H3（1-15）K9me2复合物（PDB代码：4FT2）和ZMET2-H3（1-32）K9me2复合物的晶体结构的叠加，同时识别两个具有BAH结构域和色结构域的H3K9me1肽（PDB编码：4FT4）。BAH结构域、甲基转移酶、色结构域和结合的肽分别呈品红色、小麦色、绿色和黄色。两个H3K9me2标记在斗杆表示中高亮显示。
图3
图3
组蛋白和DNA标记多价读出的结构基础。（A） 多域蛋白UHRF1的结构域，可识别组蛋白标记和半甲基化CpG DNA。（B） UHRF1 SRA结构域在与半甲基化CpG DNA复合物中的带状表示，该DNA分别具有SRA结构区（PDB代码：3CLZ）和板岩色和黄色DNA。5mC碱基从DNA螺旋中翻转出来，并用箭头表示。（C） 与H3（1–17）K9me3肽（PDB代码：4GY5）复合物中UHRF1串联Tudor结构域（TTD）-PHD盒晶体结构的带状表示。TTD结构域、PHD指状结构域和结合肽分别被标记为绿色和黄色。特别识别的未经修饰的H3R2和H3K9me3残基在stickmodel中突出显示。（D） MSL3色域与DNA双链和H4（9–32）K20me1肽（PDB代码：3OA6）复合物晶体结构的带状表示。色域、DNA和肽分别在agenta、绿色和黄色中着色。与DNA相互作用的肽残基H18和R19，以及由色域特异识别的H20me1，在棒状表示中突出显示。
图4
图4
组蛋白修饰导向的组蛋白修饰酶识别的结构基础。（A） PHF8与H3（1–24）K4me3/K9me2肽（PDB代码：3KV4）复合物晶体结构的带状表示。PHD指、Jumonji结构域和结合肽分别为洋红色、绿色和黄色。NOG辅因子以填充空间的表示形式显示。PHD手指特别识别的H3K4m3标记和专门插入Jumonji域活性位点的H3K9me2标记在棒状表示中突出显示。当K4me3结合到PHD囊中时，PHF8酶显示出弯曲构象，PHD囊和Jumonji活性位点之间的距离足够短，以允许H3K9me2标记同时插入Jumonji活性部位。（B） ceKDM7A与H3（1–32）K4me3/K27me2肽（PDB代码：3N9P）复合物晶体结构的带状表示。PHD指、Jumonji结构域和结合肽分别为洋红色、绿色和黄色。NOG辅因子显示在空间填充表示中。PHD手指特别识别的H3K4me3标记和专门插入Jumonji结构域活性位点的H3K27me2标记在棒状表示中突出显示。当K4me3结合到PHD囊中时，ceKDM7A酶显示出扩展的构象，PHD囊和Jumonji活性位点之间的距离太长，无法同时识别H3K9me2，但应通过将其插入Jumongi活性位点来同时识别H3 K27me2标记。
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