The landscape of somatic mutations in epigenetic regulators across 1,000 paediatric cancer genomes

doi:10.1038/ncomms4630

.2014年4月8日5:3630。

doi:10.1038/ncomms4630。

1000个儿科癌症基因组中表观遗传调控因子的体细胞突变情况

罗伯特·休特¹, 李东², 向晨^三, 吴刚^三, 马修·帕克^三, 雷伟^三, Jing Ma公司⁴, 迈克尔·N·埃德蒙森^三, 艾琳·K·黑德隆^三, 迈克尔·C·鲁希^三, 希拉·A·舒尔特勒夫⁴, 希瑟·L·穆德⁵, 克里斯蒂·博格斯⁵, 巴文·瓦多尔达里亚⁵, 程进军（Jinjun Cheng）⁴, 唐纳德·耶尔戈⁵, 宋广春⁴, 杰瑞德·贝克斯福特^三, 戈登·莱蒙^三, 凯瑟琳·韦伯⁴, 蔡忠玲⁴, 党锦军⁴, 米切尔·沃什⁶, 阿曼达·L·盖德曼⁴, 扎卡里·费伯⁴, 伊斯顿⁵, 坦尼娅·格鲁伯⁷, 理查德·克里瓦基⁸, 珍妮特·F·帕特里奇⁹, 李丁¹⁰, 理查德·威尔逊¹⁰, 伊莱恩·马尔迪斯¹⁰, 查尔斯·穆利根⁴, 理查德·吉尔伯森¹¹, 苏珊·贝克¹¹, 杰拉尔德·赞贝蒂⁹, 大卫·W·埃里森⁴, 张晶慧^三, 詹姆斯·唐宁⁴

附属机构

¹1] 美国田纳西州孟菲斯市丹尼·托马斯广场262号圣犹德儿童研究医院计算生物学系，邮编38105[2]。
²1] 美国田纳西州孟菲斯市丹尼·托马斯广场262号圣犹德儿童研究医院病理科，邮编38105[2]。
^三美国田纳西州孟菲斯市丹尼·托马斯广场262号圣犹德儿童研究医院计算生物学系，邮编38105。
⁴美国田纳西州孟菲斯市丹尼·托马斯广场262号圣犹德儿童研究医院病理科，邮编38105。
⁵美国田纳西州孟菲斯市丹尼·托马斯广场262号圣犹德儿童研究医院儿科癌症基因组项目实验室，邮编38105。
⁶美国田纳西州孟菲斯市丹尼·托马斯广场262号圣犹德儿童研究医院肿瘤科，邮编38105。
⁷1] 圣裘德儿童研究医院病理科，地址：262 Danny Thomas Place，Menphis，Tennessee 38105，USA[2]圣裘德孩子研究医院肿瘤科，地址为262 Danning Thomas Place，Menfis，Tenessee 38105。
⁸美国田纳西州孟菲斯市丹尼·托马斯广场262号圣犹德儿童研究医院结构生物学系，邮编38105。
⁹美国田纳西州孟菲斯市丹尼·托马斯广场262号圣犹德儿童研究医院生物化学系，邮编38105。
¹⁰1] 美国密苏里州圣路易斯市华盛顿大学医学院基因组研究所，邮编：63108[2]美国密苏里州圣路易斯市森林公园大道4444号华盛顿大学医学学院遗传学系，邮编：61108[3]美国密苏里尼亚州圣路易市华盛顿大学Siteman癌症中心，邮编63108。
¹¹美国田纳西州孟菲斯市丹尼·托马斯广场262号圣犹德儿童研究医院发育神经生物学系，邮编38105。

PMID： 24710217
预防性维修识别码：项目经理4119022
内政部： 10.1038/通讯4630

1000个儿科癌症基因组中表观遗传调控因子的体细胞突变情况

罗伯特·休特等。国家公社. 2014.

.2014年4月8日5:3630。

doi:10.1038/ncomms4630。

作者

罗伯特·休瑟¹, 李东², 向晨^三, 吴刚^三, 马修·帕克^三, 雷伟^三, Jing Ma公司⁴, 迈克尔·N·埃德蒙森^三, 艾琳·K·黑德隆^三, 迈克尔·C·鲁希^三, Sheila A Shurtleff女士⁴, 希瑟·L·穆德⁵, 克里斯蒂·博格斯⁵, 巴文·瓦多尔达里亚⁵, 程进军（Jinjun Cheng）⁴, 唐纳德·耶尔戈⁵, 宋广春⁴, 贾里德·贝克斯福特^三, 戈登·莱蒙^三, 凯瑟琳·韦伯⁴, 蔡忠玲⁴, 党锦军⁴, 米切尔·沃什⁶, 阿曼达·L·格德曼⁴, 扎卡里·费伯⁴, 伊斯顿⁵, 坦尼娅·格鲁伯⁷, 理查德·克里瓦基⁸, 珍妮特·F·帕特里奇⁹, 李丁¹⁰, 理查德·威尔逊¹⁰, 伊莱恩·马尔迪斯¹⁰, 查尔斯·穆利根⁴, 理查德·吉尔伯森¹¹, 苏珊·贝克¹¹, 杰拉尔德·赞贝蒂⁹, 大卫·W·埃里森⁴, 张晶慧^三, 詹姆斯·唐宁⁴

附属机构

¹1] 美国田纳西州孟菲斯市丹尼·托马斯广场262号圣犹德儿童研究医院计算生物学系，邮编38105[2]。
²1] 圣犹达儿童研究医院病理科，262 Danny Thomas Place，Memphis，Tennessee 38105，USA[2]。
^三美国田纳西州孟菲斯市丹尼·托马斯广场262号圣犹德儿童研究医院计算生物学系，邮编38105。
⁴美国田纳西州孟菲斯市丹尼·托马斯广场262号圣犹德儿童研究医院病理科，邮编38105。
⁵美国田纳西州孟菲斯市丹尼·托马斯广场262号圣犹德儿童研究医院儿科癌症基因组项目实验室，邮编38105。
⁶美国田纳西州孟菲斯市丹尼·托马斯广场262号圣犹德儿童研究医院肿瘤科，邮编38105。
⁷1] 圣犹达儿童研究医院病理科，262 Danny Thomas Place，Memphis，Tennessee 38105，USA[2]圣犹达儿童研究医院肿瘤科，262 Danny Thomas Place，Memphis，Tennessee 38105，USA。
⁸美国田纳西州孟菲斯市丹尼·托马斯广场262号圣犹德儿童研究医院结构生物学系，邮编38105。
⁹美国田纳西州孟菲斯市丹尼·托马斯广场262号圣犹德儿童研究医院生物化学系，邮编38105。
¹⁰1] 美国密苏里州圣路易斯市华盛顿大学医学院基因组研究所，邮编：63108[2]美国密苏里州圣路易斯市森林公园大道4444号华盛顿大学医学学院遗传学系，邮编：61108[3]美国密苏里尼亚州圣路易市华盛顿大学Siteman癌症中心，邮编63108。
¹¹美国田纳西州孟菲斯市丹尼·托马斯广场262号圣犹德儿童研究医院发育神经生物学系，邮编38105。

PMID： 24710217
预防性维修识别码：项目经理4119022
内政部： 10.1038/通讯4630

摘要

对儿科癌症的研究表明，表观遗传调控因子的突变频率很高。在这里，我们对1000多个儿科肿瘤中编码大多数已知表观遗传调控蛋白的633个基因进行了测序，以确定儿科癌症中表观遗传调控因子的体细胞突变情况。我们的研究结果表明，21种不同儿科癌症亚型的基因突变频率存在显著差异，在高级胶质瘤、T系急性淋巴细胞白血病和髓母细胞瘤中检测到的突变频率最高，在低级胶质瘤和视网膜母细胞瘤的突变频率较低。最常见的突变基因是H3F3A、PHF6、ATRX、KDM6A、SMARCA4、ASXL2、CREBBP、EZH2、MLL2、USP7、ASXL1、NSD2、SETD2、SMC1A和ZMYM3。我们在儿童白血病中发现泛素特异性加工蛋白酶7（USP7）的新的功能丧失突变，导致去泛素活性降低。总之，我们的结果有助于确定儿科癌症中表观遗传调控基因的突变情况，并为研究表观遗传失调在癌症中的作用提供了一个有价值的新数据库。

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利益冲突声明

竞争性财务利益

作者声明没有竞争性的经济利益。

数字

**图1。21种儿童癌症亚型表观遗传调控因子的体细胞突变**
(一)在整个队列中查询了八类表观遗传基因（组蛋白书写器、结合组蛋白书写者、组蛋白擦除器、结合组织蛋白擦除器，组蛋白、组蛋白阅读器、染色质修饰体和DNA修饰体），并指出了每类中的基因数。**（b）**)每种癌症亚型中每类表观遗传基因至少有一个突变的肿瘤分数。分析中只包括突变等位基因分数>0.3（即存在于显性克隆中）的序列突变（即SNV和indels）(**c（c）**)前15个最常见的突变基因按类别进行着色编码。

**图2。儿童癌症中反复突变蛋白对表观遗传复合物的影响**
在八个关键表观遗传蛋白复合物（红色节点）中的一个或多个中，一个亚群（35%）的表观遗传调控蛋白（绿色圆圈）具有反复突变功能。在这些复合物的其他成分（蓝色圆圈）中也检测到个体体细胞突变，而在我们的患者队列中从未发现其他成分发生突变（白色圆圈）。每个绿色圆圈的大小与突变样本的数量成正比。圆圈和中心复合体节点之间的距离表示该蛋白质是复合体的核心（短）成分还是短暂（长）成分。不属于这些核心复合物之一的周期性突变蛋白质在右侧显示为独立的圆圈。每个蛋白质名称的颜色符合图1中表观遗传调控类的颜色方案。

**图3。USP7的新ALL特异性突变**
(一)与TRAF（肿瘤坏死因子[TNF]受体相关因子）、催化域和HUBL1-5（USP7/HAUSP泛素样域）域（分别为红色、绿色、黑色、橙色、茶色、紫色和蓝色）相关的已识别USP7体细胞突变的位置。突变C300R、D483fs和Q821R发生在突变等位基因频率（MAF）低于30%时，而所有其他突变发生在MAF>30%时，因此代表显性恶性克隆。(b条)错义体细胞突变（C300R、D305G和A381T：洋红空格填充）在USP7催化域（绿色卡通）-泛素（桃色卡通）界面内的位置。USP7和泛素之间的特定残基和相互作用显示为棒状物和黑点，补充图3-5对此进行了进一步描述。**（c）**和d日)如图所示，用USP7 WT或突变构建物转染293T细胞。在转染后72小时制备蛋白质提取物，并使用所示蛋白质的抗体进行蛋白质印迹分析。条形代表3个重复±S.E.M.的蛋白质带强度平均值(**e（电子）**和**（f）**). 72小时后，使用单-泛素化和总H2B特异性抗体通过免疫印迹检测组蛋白H2B泛素化Lys120（H2BK120ub1）和总H2B的水平。条形代表3个重复±S.E.M.NT，未转染对照的蛋白质带强度平均值。野生型和USP7突变体之间观察到的变化的统计学意义通过t检验进行评估*等于p<0.05，**等于p<0.01。

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1. Downing JR等人，《儿科癌症基因组计划》。自然遗传学。2012;第44:619–22页。-项目管理咨询公司-公共医学
1. Schwartzentruber J等。儿童胶质母细胞瘤组蛋白H3.3和染色质重塑基因的驱动突变。自然。2012;482:226–31.-公共医学
1. Wu G等。小儿弥漫性桥脑内胶质瘤和非脑干胶质母细胞瘤中的体细胞组蛋白H3改变。自然遗传学。2012;44:251–3.-项目管理咨询公司-公共医学
1. Mullighan CG等。复发性急性淋巴细胞白血病的CREBBP突变。自然。2011;471:235–9.-项目管理咨询公司-公共医学
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[7] Mullighan CG等。复发性急性淋巴细胞白血病的CREBBP突变。自然。2011;471:235–9.-项目管理咨询公司-公共医学

[8] Mullighan CG等。复发性急性淋巴细胞白血病的CREBBP突变。自然。2011;471:235–9.-项目管理咨询公司-公共医学

[9] Holmfeldt L等人。亚二倍体急性淋巴细胞白血病的基因组景观。自然遗传学。2013-项目管理咨询公司-公共医学

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