Pathways disrupted in human ALS motor neurons identified through genetic correction of mutant SOD1

doi:10.1016/j.stem.2014.03.004

.2014年6月5日；14(6):781-95.

doi:10.1016/j.stem.2014.03.004。 Epub 2014年4月3日。

通过突变SOD1的基因校正确定人类ALS运动神经元中的通路被破坏

附属公司

¹美国霍华德·休斯医学研究所；哈佛大学干细胞与再生生物学系哈佛干细胞研究所，美国马萨诸塞州剑桥市，邮编02138；斯坦利精神病研究中心，哈佛大学和麻省理工学院广泛研究所，剑桥，马萨诸塞州02138，美国。
²美国霍华德·休斯医学院；哈佛大学干细胞研究所，干细胞与再生生物学系，美国马萨诸塞州剑桥市，邮编02138。
^三美国马萨诸塞州波士顿市哈佛医学院波士顿儿童医院和神经生物学系FM Kirby神经生物学中心；马萨诸塞州总医院麻醉、危重症护理和疼痛医学部，美国马萨诸塞州立大学波士顿02115。
⁴A.L.S.项目/Jenifer Estess干细胞研究实验室，哥伦比亚大学病理学、神经病学和神经科学系，运动神经元生物学和疾病中心（MNC）和哥伦比亚干细胞倡议（CSCI），美国纽约州纽约市10027。
⁵美国马萨诸塞州波士顿市哈佛医学院波士顿儿童医院和神经生物学系FM Kirby神经生物学中心，邮编02115。
⁶哈佛大学干细胞研究所，干细胞与再生生物学系，美国马萨诸塞州剑桥市，邮编02138。
⁷美国马萨诸塞州查尔斯顿市马萨诸塞总医院计算与综合生物学中心和癌症研究中心分子病理科，邮编02129。
⁸斯坦利精神病研究中心，哈佛大学和麻省理工学院博德学院，剑桥，马萨诸塞州02138，美国；马萨诸塞大学医学院神经病学系，伍斯特，MA 01655，美国；哈佛医学院遗传学系，美国马萨诸塞州波士顿02115。
⁹纽约干细胞基金会研究所，纽约，NY 10023，美国。
¹⁰马萨诸塞大学医学院神经病学系，美国马萨诸塞州伍斯特市，邮编01655。
¹¹美国霍华德·休斯医学院；哈佛大学干细胞与再生生物学系哈佛干细胞研究所，美国马萨诸塞州剑桥市，邮编02138；美国马萨诸塞州剑桥市哈佛大学和麻省理工学院博德学院斯坦利精神病研究中心，邮编02138。电子地址：eggan@mcb.harvard.edu。

PMID： 24704492
预防性维修识别码：项目经理4653065
内政部： 2016年10月10日/j.stem.2014.03.004

通过突变SOD1的基因校正确定人类ALS运动神经元中的通路被破坏

埃文格洛斯·基斯基尼斯等。细胞干细胞. 2014.

.2014年6月5日；14(6):781-95.

doi:10.1016/j.stem.2014.03.004。 Epub 2014年4月3日。

作者

附属公司

¹美国霍华德·休斯医学院；哈佛大学干细胞与再生生物学系哈佛干细胞研究所，美国马萨诸塞州剑桥市，邮编02138；斯坦利精神病研究中心，哈佛大学和麻省理工学院广泛研究所，剑桥，马萨诸塞州02138，美国。
²美国霍华德·休斯医学院；哈佛大学干细胞研究所，干细胞与再生生物学系，美国马萨诸塞州剑桥市，邮编02138。
^三美国马萨诸塞州波士顿市哈佛医学院波士顿儿童医院和神经生物学系FM Kirby神经生物学中心；马萨诸塞州总医院麻醉、危重症护理和疼痛医学部，美国马萨诸塞州立大学波士顿02115。
⁴A.L.S.项目/Jenifer Estess干细胞研究实验室，哥伦比亚大学病理学、神经病学和神经科学系，运动神经元生物学和疾病中心（MNC）和哥伦比亚干细胞倡议（CSCI），美国纽约州纽约市10027。
⁵美国马萨诸塞州波士顿市哈佛医学院波士顿儿童医院和神经生物学系FM Kirby神经生物学中心，邮编02115。
⁶哈佛大学干细胞研究所，干细胞与再生生物学系，美国马萨诸塞州剑桥市，邮编02138。
⁷美国马萨诸塞州查尔斯顿市马萨诸塞总医院计算与综合生物学中心和癌症研究中心分子病理科，邮编02129。
⁸斯坦利精神病研究中心，哈佛大学和麻省理工学院博德学院，剑桥，马萨诸塞州02138，美国；马萨诸塞大学医学院神经病学系，伍斯特，MA 01655，美国；哈佛医学院遗传学系，美国马萨诸塞州波士顿02115。
⁹纽约干细胞基金会研究所，纽约，NY 10023，美国。
¹⁰马萨诸塞大学医学院神经病学系，美国马萨诸塞州伍斯特市，邮编01655。
¹¹美国霍华德·休斯医学院；哈佛大学干细胞与再生生物学系哈佛干细胞研究所，美国马萨诸塞州剑桥市，邮编02138；美国马萨诸塞州剑桥市哈佛大学和麻省理工学院博德学院斯坦利精神病研究中心，邮编02138。电子地址：eggan@mcb.harvard.edu。

PMID： 24704492
预防性维修识别码：项目经理4653065
内政部： 2016年10月10日/j.stem.2014.03.004

摘要

虽然已知多种基因中的许多不同突变会导致肌萎缩性侧索硬化症（ALS），但它们如何选择性地影响运动神经元生物学，以及它们是否汇聚在共同的通路上导致神经元变性，目前尚不清楚。在这里，我们将重编程和干细胞分化方法与基因组工程和RNA测序相结合，以确定突变SOD1在人类运动神经元中诱导的转录和功能变化。突变SOD1蛋白诱导了一种转录信号，表明氧化应激增加、线粒体功能降低、亚细胞转运改变以及内质网应激和未折叠蛋白反应途径的激活。功能研究表明，这些途径受到干扰的方式取决于SOD1突变。最后，对C9orf72重复扩增的ALS患者产生的干细胞源性运动神经元的询问表明，这些变化中至少有一部分在ALS中更为广泛地保守。

PubMed免责声明

数字

**图1。iPSC衍生的运动神经元*SOD1标准^+/A4V型*ALS患者表现出与健康对照组相比的生存率和形态计量学差异**
**（A）**实验大纲：对患者成纤维细胞进行重新编程以生成iPSCs，将其分化为MN并评估ALS相关表型。(B类)分化后3天和30天对照组和对照组的神经胶质单层培养*SOD1标准*^+/A4V型iPSC。ISL和TUJ1共染的MN用白色箭头表示（比例尺=50μm）。(C类)ISL阳性MN的定量（n=3，m>8000，+/-SEM，P<0.05），以及(天)培养30天后，ISL阴性神经元（n=3，m>25000，+/-SEM，P<0.05）。(E类)培养30天后BrdU阴性的MN数量的量化（n=1，m>3600，+/-SD，P<0.05）。不同的运动神经发生不能解释*SOD1标准*^+/A4V型案例。(如果)培养21天后无胶质细胞的神经元培养物TUNEL阳性细胞核的定量（n=2，m>13000，+/-SD，P<0.05）。(**G公司**)对照组和对照组测量的躯体大小（白斑周长）的代表性图像*SOD1标准*^+/A4V型MN，（比例尺=20μm）。(**H（H）**)ISL阳性MN胞体大小的量化，与对照组标准化值（n=3，m=340，+/-SEM，P<0.01）。(我)培养3、15和30天后，每个细胞系的MN胞体大小恢复到第3天。尽管MN在所有4个细胞系中的大小随着时间的推移而增加，但在*SOD1标准^+/A4V型*案例。(J型)ISL阴性神经元胞体大小的量化，与对照组标准化值（n=3，m=446，+/-SEM，P:n.s.）。(**K（K）**)培养30天后MN胞体大小的累积频率图。虚线表示控制和疾病的平均值。n.s：不显著；n=实验，m=细胞数。

**图2。遗传校正*SOD1A4V型*突变等位基因拯救运动神经元存活和体细胞大小缺陷**
**（A）**用于产生等基因39b的基因打靶策略-*SOD1标准^+/+*iPSC线路。靶向*SOD1标准*轨迹在上游造成双链断裂*外显子*1; 基因组位点与靶向质粒的同源重组*外显子*1耦合至*PGK｜嘌呤霉素*替换了*SOD1A4V型*突变等位基因；抗生素筛选后，通过Flp介导的重组去除耐药盒，只留下一个*FRT公司*足迹。；ZFN：锌指核酸酶，FRT：Flippase识别靶点。(B类)序列色谱图*外显子*第1页，共页*SOD1标准*在靶向前后iPSC株系39b中，证明了A4V突变的纠正。(C类)*磅/平方英寸*放大的AI限制性消化*SOD1标准*基因打靶前后的cDNA。突变产生一个*PshAI公司*更正行中不存在的限制站点。(天)基因组qPCRSOD1标准表明在校正的系中没有多余的基因拷贝(E类)cDNA的qRT-PCR显示*SOD1标准*在校正后的线中是相同的（n=3，+/-SEM）。(如果)通过western blot（WB）分析评估父母（39b）的SOD1蛋白水平-*SOD1标准^+/A4V型*)，靶向半合子敲除（39b-*SOD1标准^+/-*)并修正（39b-*SOD1标准^+/+*)iPSC克隆。(**G公司**)同基因39b-*SOD1标准^+/+*MNs表现出细胞存活率增加（n=6，m>13000，+/-SEM，P<0.05）和(**H（H）**)胞体大小（n=3，m=280，+/-SEM，P<0.01）。(我)第12天神经元培养中洗涤剂可溶（RIPA）和洗涤剂不溶（UREA）组分中SOD1蛋白的WB分析。正常情况下未检测到不溶性SOD1。经MG132处理抑制蛋白酶体后，不溶性SOD1仅在*SOD1标准^+/A4V型*MN，不在修正行中。

**图3。39b的转录分析-*SOD1标准^+/A4V型*通过RNA-Seq和等基因控制运动神经元揭示基因型调控变化**
**（A）**实验大纲：*SOD1标准^+/A4V型*和等基因对照MN培养物与原代胶质细胞共培养，用*血红蛋白9*在第15天纯化RFP慢病毒和FACS，用于RNA分离和测序。(B类)根据RNA测序测量的转录变化，树突状图显示出清晰的基因型聚类。(C类)基因总数和前30个基因（基于折叠变化）在*SOD1标准^+/A4V型*FDR为5%的跨国公司。(天)独立样本中错误调控基因的qRT-PCR验证（n=3，+/-SEM）。

**图4。*SOD1标准^+/A4V型*运动神经元表现出线粒体缺陷，这些缺陷是通过基因纠正*SOD1标准*A4V突变**
**（A）**实验大纲：*SOD1标准^+/A4V型*和等基因对照MN培养物以低密度电镀，用*血红蛋白9*在第5天检测到RFP慢病毒，并在第23-26天进行分析。(B类)电子显微镜分析表明，与对照神经元（顶部面板）相比，*SOD1标准^+/A4V型*神经元（中间板）经常表现为突起肿胀、形态紊乱和聚集。基因矫正神经元中的线粒体（下图）表现出正常的形态学特征。显示了3个独立实验中的代表性图像。(C类)线粒体蛋白质WB分析。(天)活细胞成像后MNs线粒体线粒体线粒体线粒体MitoTracker染色的典型波形图。显示了相对于细胞体的远侧和近侧方向。*SOD1标准^+/A4V型*与对照组相比，MNs表现出线粒体运输缺陷(E类)较少的活动线粒体(如果)线粒体相对于轴突长度和(**G公司**)固定线粒体之间的距离较短（n=4，+/-SEM，P<0.05）。

**图5。*SOD1标准^+/A4V型*运动神经元表现出未折叠蛋白反应的特征，并且选择性地易受内质网应激诱导**
**（A）**转录变化的基因集富集分析*SOD1标准^+/A4V型*MNs对参与翻译能力的基因表现出强烈的下调（标准化富集分数：-3.31）。水平黑条代表单个基因，并显示了代表性示例。蓝色或红色代表分别在*SOD1标准^+/A4V型*相对于等基因对照MN。在检测到的139个被注释为参与翻译调控的基因中，有130个被下调，这与UPR通路的激活一致。(B类)图示典型未折叠蛋白质反应的图表。(C类)WB分析显示磷酸化EIF2α水平增加，这是UPR通路激活的标志物*SOD1标准^+/A4V型明尼苏达州*文化。显示了每个时间点相对于控制样本的百分比。(天)*SOD1标准^+/A4V型*MN表现出增加的水平*XBP1型*剪接是内质网应激的标志。RNA是从纯化的*血红蛋白9*培养15天后的RFP MNs（n=3，+/-SEM，P<0.05）。U：未拼接，S：拼接。(E类)用于评估XBP1和ATF4对*SOD1标准^+/A4V型*MN。(如果)显示了未经治疗和治疗的MN培养物的代表性图像。(**G公司**)*SOD1标准^+/A4V型*MN数量在之后选择性增加*XBP1型*击倒，而*ATF4型*击倒显著减少了控制组和*SOD1标准*+*/A4V型*例（n=3，m>9800，m>8500，P<0.05），+/-SEM，P<0.05。(**H（H）**)Salubrinal对*超氧化物歧化酶1^+/A4V型MN公司*（n=2，m>10000，+/-SEM，P<0.05）。

**图6。人类运动神经元的基础内质网应激水平增加，这取决于其生理活动**
**（A）**已净化*血红蛋白9*GFP控制MN显示较高水平的拼接*XBP1型*相对于其他人类细胞类型。人类脊髓RNA也显示出比大脑RNA更高的水平。U：未切割，S：剪接。(B类)相对于成纤维细胞或星形胶质细胞，对照组MN更容易受到急性内质网应激诱导（DTT，2mM）的影响，而(C类)DTT治疗导致MN胞体大小减少（n=2，+/-SD，P<0.05）。(天)用于基于单元大小隔离MN的实验策略。对照组MN培养物感染了*血红蛋白9*第5天感染RFP病毒。第15天，对RFP+MN进行FACS纯化并按大小分类，以分离大小细胞。(E类)通过测量MAP2+细胞体，对细胞亚群进行重新镀膜，以确定胞体大小(如果). 基本水平*XBP1型*从其余纯化的MN中分离出的RNA中进行了剪接评估，结果表明，较大的MN具有较高的剪接*XBP1型*小于较小的（n=3，+/-SEM，P<0.05）。MN培养物的治疗(**G公司**)TTX降低，同时(**H（H）**)亚麻酰吡啶和红藻氨酸增加*XBP1型*分别拼接。使用(我)沙丁鱼减少，而(J型)DTT增加动作电位放电（n=3，+/-SEM，P<0.05）。**（K）**ER应力、UPR和MNs的电活动是相关的。

**图7。在中检测到转录变化*SOD1标准^+/A4V型*运动神经元在运动神经元中被部分保护*C9或72*扩张**
**（A）**实验大纲：ALS患者成纤维细胞*C9或72*重复扩增被重新编程以产生iPSCs，这些iPSCs被分化为MN并与胶质细胞共同培养。第5天，培养物感染了*血红蛋白9*©RFP慢病毒和第15天，RFP标记的MN被FACS纯化用于RNA分离。(B类)通过重复定时PCR和等位基因测定对样本进行基因分型*C9或72*患者样本RB8和19显示超过50GGGCC公司重复。(C类)不同于*C9或72*ALS患者（比例尺=50μm）。(天)发现在*SOD1标准^+/A4V型*MNs还表现出来自*C9或72*（n=2行，n=8个重复，+/-SEM，P<0.05）与大量对照样品（n=6行，n=15个重复，+/SEM，P<0.05）相比。

请参阅PMC中的此图像和版权信息

中的注释

急速射击中的急诊室。
Schwenk BM，Edbauer D。 Schwenk BM等人。 EMBO J.2014年6月2日；33(11):1195-7. doi:10.1002/embj.201488692。Epub 2014年4月30日。 EMBO，2014年。 PMID：24788411 免费PMC文章。

类似文章

SQSTM1和ALS2在ALS发病机制中的功能联系：对小鼠抗突变SOD1介导的运动功能障碍保护的累积影响。
Hadano S、Mitsui S、Pan L、Otomo A、Kubo M、Sato K、Ono S、Onodera W、Abe K、Chen X、Koike M、Uchiyama Y、Aoki M、Warabi E、Yamamoto M、Ishii T、Yanagawa T、Shang HF、Yoshii F。 Hadano S等人。人类分子遗传学。2016年8月1日；25(15):3321-3340. doi:10.1093/hmg/ddw180。Epub 2016年7月20日。人类分子遗传学。2016 PMID：27439389
增强NAD+修复途径可逆转表达肌萎缩侧索硬化相关突变体超氧化物歧化酶1（SOD1）的原代星形胶质细胞的毒性。
Harlan BA、Pehar M、Sharma DR、Beeson G、Beeson-CC、Vargas MR。 Harlan BA等人。生物化学杂志。2016年5月13日；291(20):10836-46. doi:10.1074/jbc。M115.698779。Epub 2016年3月21日。生物化学杂志。2016 PMID：27002158 免费PMC文章。
肌萎缩性侧索硬化的啮齿动物模型。
Philips T，Rothstein JD。 Philips T等人。当前协议药理学。2015年6月1日；69:5.67.1-5.67.21. doi:10.1002/0471141755.ph0567s69。当前协议药理学。2015 PMID：26344214 免费PMC文章。审查。
细胞外野生型和突变型SOD1诱导神经元细胞肌萎缩侧索硬化的ER-Golgi病理学特征。
Sundaramoorthy V、Walker AK、Yerbury J、Soo KY、Farg MA、Hoang V、Zeineddine R、Spencer D、Atkin JD。 Sundaramoorthy V等人。细胞分子生命科学。2013年11月；70(21):4181-95. doi:10.1007/s00018-013-1385-2。Epub 2013年6月14日。细胞分子生命科学。2013 PMID：23765103 免费PMC文章。
具有超氧化物歧化酶-1突变的家族性肌萎缩侧索硬化症转基因小鼠模型。
柴田北区。柴田北区。神经病理学。2001年3月；21(1):82-92. doi:10.1046/j.1440-1789.2001.00361.x。神经病理学。2001 PMID：11304046 审查。

查看所有类似文章

引用人

ALS患者和对照组iPSC-derived运动神经元系ATAC-seq的疾病相关变化。
Tsitkov S、Valentine K、Kozareva V、Donde A、Frank A、Lei S；回答ALS联盟；E Van Eyk J、Finkbeiner S、Rothstein JD、Thompson LM、Sareen D、Svendsen CN、Fraenkel E。 Tsitkov S等人。国家公社。2024年5月2日；15(1):3606. doi:10.1038/s41467-024-47758-8。国家公社。2024 PMID：38697975 免费PMC文章。
创伤性损伤导致人iPSC-derived选择性变性和TDP-43定位错误C9或72-相关的ALS/FTD运动神经元。
Martin EJ、Santacruz C、Mitevska A、Jones IE、Krishnan G、Gao FB、Finan JD、Kiskinis E。 Martin EJ等人。 bioRxiv[预印本]。2024年3月26日：2024.03.21.586073。doi:10.1101/2024.03.21.586073。生物Rxiv。2024 PMID：38585915 免费PMC文章。预打印。
肌萎缩侧索硬化症和额颞叶痴呆患者的神经STING激活。
Marques C、Held A、Dorfman K、Sung J、Song C、Kavuturu AS、Aguilar C、Russo T、Oakley DH、Albers MW、Hyman BT、Petrucelli L、Lagier-Tourenne C、Wainger BJ。 Marques C等人。神经病理学学报。2024年3月13日；147(1):56. doi:10.1007/s00401-024-02688-z。神经病理学学报。2024 PMID：38478117 免费PMC文章。
产生人类iPSC衍生的膈神经样运动神经元，以模拟ALS患者的呼吸运动神经元变性。
Thiry L、Sirois J、Durcan TM、Stifani S。 Thiry L等人。公共生物。2024年2月28日；7(1):238. doi:10.1038/s42003-024-05925-z。公共生物。2024 PMID：38418587 免费PMC文章。
药物发现和神经退行性疾病模型中的诱导多能干细胞。
Beghini DG、Kasai-Brunswick TH、Henriques-Pons A。 Beghini DG等人。国际分子科学杂志。2024年2月18日；25(4):2392. doi:10.3390/ijms25042392。国际分子科学杂志。2024 PMID：38397069 免费PMC文章。审查。

查看所有“被引用”文章

工具书类

1. Abecasis GR、Auton A、Brooks LD、DePristo MA、Durbin RM、Handmaker RE、Kang HM、Marth GT、McVean GA。1092个人类基因组的遗传变异综合图谱。自然。2012;491:56–65.-项目管理咨询公司-公共医学
1. Ash PE、Bieniek KF、Gendron TF、Caulfield T、Lin WL、Dejesus-Hernandez M、van Blitterswijk MM、Jansen-West K、Paul JW、3rd、Rademakers R等。C9ORF72 GGGCC膨胀的非常规翻译产生c9FTD/ALS特有的不溶性多肽。神经元。2013;77:639–646.-项目管理咨询公司-公共医学
1. Bilican B、Serio A、Barmada SJ、Nishimura AL、Sullivan GJ、Carrasco M、Phatnani HP、Puddifoot CA、Story D、Fletcher J等。突变诱导多能干细胞系重述了TDP-43蛋白病的各个方面，揭示了细胞特异性的脆弱性。美国国家科学院院刊2012；109:5803–5808.-项目管理咨询公司-公共医学
1. Boulting GL、Kiskinis E、Croft GF、Amoroso MW、Oakley DH、Wainger BJ、Williams DJ、Kahler DJ、Yamaki M、Davidow L等。人类诱导多能干细胞功能特征测试集。国家生物技术。2011;29:279–286.-项目管理咨询公司-公共医学
1. Boyce M、Bryant KF、Jousse C、Long K、Harding HP、Scheuner D、Kaufman RJ、Ma D、Coen DM、Ron D等。eIF2α去磷酸化的选择性抑制剂保护细胞免受内质网应激。科学。2005;307:935–939。-公共医学

出版物类型

行动
行动
行动

物质

行动
行动
行动

关联数据

行动
- 在PubMed中搜索
- 在GEO中搜索

赠款和资金

LinkOut-更多资源

[1] Abecasis GR、Auton A、Brooks LD、DePristo MA、Durbin RM、Handmaker RE、Kang HM、Marth GT、McVean GA。1092个人类基因组的遗传变异综合图谱。自然。2012;491:56–65.-项目管理咨询公司-公共医学

[2] Abecasis GR、Auton A、Brooks LD、DePristo MA、Durbin RM、Handmaker RE、Kang HM、Marth GT、McVean GA。1092个人类基因组的遗传变异综合图谱。自然。2012;491:56–65.-项目管理咨询公司-公共医学

[3] Ash PE、Bieniek KF、Gendron TF、Caulfield T、Lin WL、Dejesus-Hernandez M、van Blitterswijk MM、Jansen-West K、Paul JW、3rd、Rademakers R等。C9ORF72 GGGCC膨胀的非常规翻译产生c9FTD/ALS特有的不溶性多肽。神经元。2013;77:639–646.-项目管理咨询公司-公共医学

[4] Ash PE、Bieniek KF、Gendron TF、Caulfield T、Lin WL、Dejesus-Hernandez M、van Blitterswijk MM、Jansen-West K、Paul JW、3rd、Rademakers R等。C9ORF72 GGGCC膨胀的非常规翻译产生c9FTD/ALS特有的不溶性多肽。神经元。2013;77:639–646.-项目管理咨询公司-公共医学

[5] Bilican B、Serio A、Barmada SJ、Nishimura AL、Sullivan GJ、Carrasco M、Phatnani HP、Puddifoot CA、Story D、Fletcher J等。突变诱导多能干细胞系重述了TDP-43蛋白病的各个方面，揭示了细胞特异性的脆弱性。美国国家科学院院刊2012；109:5803–5808.-项目管理咨询公司-公共医学

[6] Bilican B、Serio A、Barmada SJ、Nishimura AL、Sullivan GJ、Carrasco M、Phatnani HP、Puddifoot CA、Story D、Fletcher J等。突变诱导多能干细胞系重述了TDP-43蛋白病的各个方面，揭示了细胞特异性的脆弱性。美国国家科学院院刊2012；109:5803–5808.-项目管理咨询公司-公共医学

[7] Boulting GL、Kiskinis E、Croft GF、Amoroso MW、Oakley DH、Wainger BJ、Williams DJ、Kahler DJ、Yamaki M、Davidow L等。人类诱导多能干细胞功能特征测试集。国家生物技术。2011;29:279–286.-项目管理咨询公司-公共医学

[8] Boulting GL、Kiskinis E、Croft GF、Amoroso MW、Oakley DH、Wainger BJ、Williams DJ、Kahler DJ、Yamaki M、Davidow L等。人类诱导多能干细胞功能特征测试集。国家生物技术。2011;29:279–286.-项目管理咨询公司-公共医学

[9] Boyce M、Bryant KF、Jousse C、Long K、Harding HP、Scheuner D、Kaufman RJ、Ma D、Coen DM、Ron D等。eIF2α去磷酸化的选择性抑制剂保护细胞免受内质网应激。科学。2005;307:935–939。-公共医学

[10] Boyce M、Bryant KF、Jousse C、Long K、Harding HP、Scheuner D、Kaufman RJ、Ma D、Coen DM、Ron D等。eIF2α去磷酸化的选择性抑制剂保护细胞免受内质网应激。科学。2005;307:935–939。-公共医学

将引文保存到文件

电子邮件引文

添加到集合

添加到我的书目

您保存的搜索

为外部引文管理软件创建文件

您的RSS源

通过突变SOD1的基因校正确定人类ALS运动神经元中的通路被破坏

附属公司

通过突变SOD1的基因校正确定人类ALS运动神经元中的通路被破坏

作者

附属公司

摘要

数字

中的注释

类似文章

引用人

工具书类

出版物类型

MeSH术语

物质

关联数据

赠款和资金

LinkOut-更多资源

全文源

其他文献来源

医疗

研究材料

其他

摘要

数字

中的注释

类似文章

引用人

工具书类

出版物类型

MeSH术语

物质

关联数据

相关信息

赠款和资金

LinkOut-更多资源

全文源

其他文献来源

医疗

研究材料

其他